[发明专利]一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法。

背景技术

木质素类化合物广泛存在于植物王国之中，作为二级代谢产物来源于苯丙素的氧 化二聚。^[1]到目前为止已从十七个科的植物的根、茎、叶、种子及果实中分离得到木质素类 化合物。尽管从化学结构角度该类化合物的分子结构中仅含有两个C₆-C₃苯丙素单元，但该 类化合物通过改变两个苯丙素单元的连接方式而表现出结构复杂和多样性。

生物活性测试显示木脂素类化合物具有非常好的药用活性，主要包括抗肿瘤、抗 感染、免疫抑制、心脑血管保护、抗氧化及抗病毒等。最为著名的木质素类化合物当属鬼臼 毒素，鬼臼毒素属于芳基四氢萘类木质素，已被证明具有很好的抗有丝分裂活性。早期临床 试验发现鬼臼毒素确实对肿瘤的治疗非常高效，但遗憾的是其毒副作用太大，从而限制了 其作为抗肿瘤药物使用。鬼臼毒素进行糖苷化衍生后不仅提高了所需活性，而且毒副作用 也大大降低。因此，作为DNA拓扑异构酶II的抑制剂已被广泛应用于肿瘤的临床治疗，特别 是小细胞肺癌的治疗。

Botta,B.；DelleMonache,G.；Misiti,D.；Vitali,A.；Zappia, G.Curr.Med.Chem.2001,8,1363，因而具有良好的要用前景。而鬼臼毒素4-OH的糖苷化是糖 化学领域的难点，主要是由于该羟基处于富电子苯环的苄位，易在酸性条件离去而生成苄 正离子。而几乎所有的常规糖苷化条件均是当量或催化量的Lewis酸促进下进行的，因而在 活化给体的同时，受体也受到活化从而导致反应收率偏低。目前只有少数几位化学家完成 了鬼臼毒素及其衍生物5-O-糖苷的合成(a)Helv.Chim.Acta1968,51, 163.Helv.Chim.Acta1968,51,1631.(b)TetrahedronLett.1991,32,1653(c) TetrahedronLett.1992,33,4831.(d)J.Org.Chem.1993,58,4175.(e) Eur.J.Med.Chem.2012,47,424.。但这几种方法均具有产率低，构型不易控制，毒性较大等 缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法，该方法 条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。该方法包括如下步骤(2)～(3)或者步骤 (1)～(3)。

(1)4’去甲基表鬼臼毒素的4’位羟基的选择性保护；(2)4’位羟基保护的表鬼臼毒 素类衍生物及鬼臼毒素受体的4位羟基发生糖苷化；(3)保护基的脱除。

具体来说，推荐各步骤如下：

(1)以4’去甲基表鬼臼毒素为原料，引入R₁选择性的保护4’位羟基，得到到4’位羟 基保护的表鬼臼毒素类衍生物3。

其中，R₁为本领域常用的羟基保护基，所述的保护基较佳的为苄基，叔丁基二甲基 硅基,甲基；

(2)4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物及鬼臼毒素受体的4位羟基发生糖苷化， 得到全保护的4位连接糖基R₂的表鬼臼毒素及鬼臼毒素类糖苷2。

其中R₂为全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳糖基、全保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、全保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的β-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的α-D-核糖基、全保护的β-D-核糖基、全保护的α-L-核糖基、全保护的β-L-核糖基、全保护的α-D-阿拉伯糖基、全保护的β-D-阿拉伯糖基、全保护的α-L-阿拉伯糖基、全保护的β-L-阿拉伯糖基、全保护的α-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的α-D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙醛叉，噻吩醛叉、AZMB结构式为等；

(3)4’位羟基保护的表鬼臼毒素及鬼臼毒素类衍生物糖苷2脱除保护基得到依托 泊苷和替尼泊苷及其类似物1。