[发明专利]一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法

权利要求书

1.一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法，以鬼臼毒素及4’去甲基表鬼臼毒 素，表鬼臼毒素，鬼臼毒素为原料，其特征在于，包括如下步骤(2)～(3)或者步骤(1)～(3)，

(1)以4’去甲基表鬼臼毒素为原料，引入R₁选择性的保护4’位羟基，得到到4’位羟基保 护的表鬼臼毒素类衍生物3，

其中，R₁为本领域常用的羟基保护基，所述的保护基较佳的为苄基，叔丁基二甲基硅基, 甲基；

(2)4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物及鬼臼毒素受体的4位羟基发生糖苷化，得到 全保护的4位连接糖基R₂的表鬼臼毒素及鬼臼毒素类糖苷2，

其中R₂为全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳糖基、全 保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、全保护的β-D-木糖 基、全保护的α-D-木糖基、全保护的β-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-D-2-氨基葡萄糖基、 全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的α-D-核糖基、全保护的β-D-核糖 基、全保护的α-L-核糖基、全保护的β-L-核糖基、全保护的α-D-阿拉伯糖基、全保护的β-D- 阿拉伯糖基、全保护的α-L-阿拉伯糖基、全保护的β-L-阿拉伯糖基、全保护的α-L-岩藻糖 基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全 保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的α-D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、 苯甲酰基、苄基、乙醛叉，噻吩醛叉、AZMB结构为等；

(3)4’位羟基保护的表鬼臼毒素及鬼臼毒素类衍生物糖苷脱除保护基得到依托泊苷和 替尼泊苷及其类似物1，

2.根据权利要求1所述的一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法，其特征在 于，各步骤如下：

所述的步骤(1)4’去甲基表鬼臼毒素4’位羟基保护基R₁的引入中，4’去甲基表鬼臼毒素 与含保护基的反应物R₁X的摩尔比是1：1.0-1.5，反应温度是-10-25℃，反应时间是0.5-12 小时，反应的有机溶剂选自C1-C4的卤代烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一 种，反应在碱的作用下进行，X选自卤素；表鬼臼毒素与碱的摩尔比1：1.0-1.5；

所述的步骤(2)4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物及鬼臼毒素受体的4位羟基糖苷 化反应中，4位仲羟基受体与糖基炔酯给体4在有机溶剂中和惰性气体保护下，在路易斯酸 作用下发生糖苷化反应，

所述的糖基炔酯给体为4，R₃选自C1-C6的烷基、C3-C10环烷基或芳基；

所述的4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物受体3及鬼臼毒素受体、糖基炔酯给体4、 路易斯酸的摩尔比是1：21.05-53.0：0.051-0.05，反应温度是室温，反应时间是0.54-12小 时，反应的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙醚及乙腈中至少一种；

其中R₁、R₂如权利要求1所述。

3.根据权利要求1和2所述的一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法，其特征 在于，所述的步骤(1)的碱选自吡啶、三乙胺、DMAP、乙胺、咪唑、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨 基锂或六甲基二硅基氨基锂；所述步骤(3)的路易斯酸是金催化剂或分子筛，金催化剂为 AuCl、AuCl₃、PPh₃AuOTf或PPh₃AuNTf₂，OTf为三氟甲磺酰基，NTf₂为二三氟甲磺酰基氨基；分 子筛是分子筛或者是酸洗的分子筛，底物和分子筛的质量比为1：2-10，惰性 气体是高纯的氮气、氩气或氦气。