[发明专利]一种制备打碗花精及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然产物的合成领域，具体地，涉及一种制备打碗花精及其中间体的方法。

背景技术

打碗花精(calystegine)是一类具有氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的生物碱，它最早是在1988年从旋花科植物打碗花Calystegine sepium[Tepfer,D.；Goldmann,A.；Pamboukdjian,N.；Maille,M.；Lepingle,A.；Chevalier,D.；Dénarié,J.；Rosenberg,C.J.Bacteriol.1988,170(3),1153-1161]中分离出来的，迄今为止发现的天然calystegine生物碱已经有十多种，它们广泛存在于水果、蔬菜(如马铃薯、茄子、红薯)以及昆虫如飞蛾、蝴蝶等((其幼虫常以茄科植物为食)中。

calystegine生物碱具有很好的糖苷酶抑制活性，在治疗癌症、细菌感染、糖尿病以及鞘糖脂贮积症等方面有着很好的应用前景。

由于calystegine生物碱的独特的结构以及优异的生物活性，吸引了全世界范围内众多的课题组进行全合成研究。此外，本领域技术人员还合成了calystegine的多种类似物，并研究了它们的活性与其构型之间的关系。

可以看出，calystegine一直以来都是研究的热点之一，因此，发展一种高效的合成calystegine的方法对于发现新的高活性的先导化合物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得、路线简洁且高效的制备打碗花精的方法。

为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种制备式VIII所示的醇的方法，该方法包括：将式VII所示的醛进行NHK反应，

其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及

在式VII和式VIII中，R¹、R²和R³相同或不同，且R¹、R²和R³各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R⁴和R⁵为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种。

第二方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)将式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；

2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；

3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；

其中，式VII至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及

在式VII至式IX中，R¹、R²和R³相同或不同，且R¹、R²和R³各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R⁴和R⁵为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；

在式I中，R₁为羟基或氨基，R₂、R₂’、R₃、R₄、R₄’、R₅和R₆各自独立地选自氢或羟基，且R₂和R₂’以及R₄和R₄’不同时为氢，R₇选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。

第三方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：