[发明专利]糖肽组合物

说明书

提供了包含糖肽抗生素，例如万古霉素和氨基酸或氨基酸衍生物，如N‑乙酰基‑甘氨酸或N‑乙酰基‑D‑丙氨酸的溶液。这些溶液在正常的使用和存储的条件下是长期稳定或稳定化的，并可以配制为用于受试者的药物溶液。还提供了制备和使用这些溶液的方法，如使用氨基酸或氨基酸衍生物，如N‑乙酰基‑甘氨酸或N‑乙酰基‑D‑丙氨酸稳定糖肽抗生素，例如万古霉素的方法。

背景技术

万古霉素是源自东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis orientalis)(以前的东方诺卡菌(Nocardia orientalis))的三环糖肽抗生素(三环糖肽类抗生素，tricyclicglycopeptide)。

在药物用途中，万古霉素通常作为盐酸盐(盐酸万古霉素)给予。之前将这种盐作为干燥固体或作为冷冻的液体制剂供给用于口腔和肠胃外用途。迄今为止，由于盐酸万古霉素在适用于肠胃外用途的水溶液中的稳定性有限，盐酸万古霉素的液体配制品作为药物制剂并不实用。在由糖肽抗生素(与万古霉素相关)制备的液体溶液中观察到类似的局限性。

盐酸万古霉素适用于由甲氧西林抗性(β-内酰胺抗性)葡萄球菌的易感菌株导致的严重或重度感染的治疗。盐酸万古霉素适用于青霉素过敏的患者、用于不能接受其他药物或对其他药物(包括盘尼西林或头孢菌素)没有响应的患者、以及用于由耐受其他抗微生物药物的万古霉素易感有机体导致的感染。也可以将相关的糖肽抗生素，如替拉考宁和特拉万星用于治疗耐多种药物的革兰氏阳性细菌感染。

已经进行了多种尝试来稳定液体药物中万古霉素和有关的糖肽抗生素。

US4670258公开了通过以1至2摩尔的肽比万古霉素的窄摩尔比，在溶液中混合某些乙酰化的二肽或三肽与万古霉素来保护万古霉素不会热降解。没有提出或探究类似衍生的单种氨基酸的用途。在该专利中，将研究的乙酰化的肽设计为模拟万古霉素在体内结合至其靶标，并且发明人认为这通过阻断由万古霉素主链天冬酰胺残基形成异天冬氨酸，防止了万古霉素的失活。然而，在室温下和在80摄氏度下测量的，万古霉素在溶液中的稳定性仅最高达66小时。

WO9719690公开了包含0.5-30％vol/vol乙醇的万古霉素HCl的稳定溶液。这些溶液被声称为可特别用于以液态存储，不需要冷冻或冷冻干燥来保持稳定性。

JP11080021提到了包含水、万古霉素和抑制颜色形成的0.1-10wt％氨基酸(即甘氨酸)的万古霉素注射溶液，其表现出存储稳定性。

US8778873公开了针对在pH 8.8的头孢曲松和万古霉素的组合的稳定性研究。要求将L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸作为“相容性/稳定剂”。

WO2014026052公开了D-AA混合物增强利福平、克林霉素和万古霉素的效果，导致生物膜内的细菌CFU显著减少。

US20140260098A1提到将稳定剂和/或增溶剂添加至盐酸万古霉素溶液中以获得盐酸万古霉素和赋形剂的混合物溶液。稳定剂可以包含糖和/或多元醇。具有海藻糖和吐温的制剂具有最佳的产物稳定性。

WO2014085526公开了稳定的脂质类万古霉素组合物，其中氨基酸或它们的衍生物使得万古霉素变稳定。

多个团体研究了万古霉素和有关的糖肽抗生素与某些配体的相互相用以更好地理解体内抗生素分子靶标的相互相用。

例如，McPhail和Cooper,J.Chem.Soc,Faraday Trans.,第93卷第13期,1997比较了在一定范围的条件下、在存在和不存在弱结合(乙酸酯、N-乙酰基-D-Ala)和强结合(Nα,Nε-二乙酰基-Lys-D-Ala-D-Ala)配体的情况下，万古霉素和瑞斯托菌素二聚体的分裂的热动力学。