[发明专利]含有抗真菌肽和萜烯醇的抗真菌组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含鱼精蛋白水解物与萜烯醇的组合的具有抗真菌活性的组合物。该抗真菌活性组合物可以在用于进行真菌感染症的预防、治疗的功能性食品、化妆品及药品或准医药品等中广泛地利用。

背景技术

酵母及丝状菌为真核生物，与属于原核生物的细菌不同，被称作真菌。这些真菌中的某种对于人显示出病原性，成为真菌感染症的病原菌。已知在真菌当中，念珠菌属的真菌在人的消化管中广泛地发育，通常不显示出病原性，然而随着宿主机体防御能力的降低，会引起各种各样的感染症。特别是，口腔及咽、食道念珠菌症是随着唾液分泌的降低、糖尿病、抗生素或免疫抑制剂的长期给药、口腔卫生管理的降低等而常发的疾病。

以往，对于作为内用抗真菌剂用于真菌症的治疗中的抗真菌剂，在临床中使用多烯系的两性霉素B、氟吡啶系的氟胞嘧啶、咪唑系(唑系)的咪康唑及三唑系(唑系)的氟康唑、唑系的伊曲康唑等。成为这些抗真菌剂的对象的病原真菌的种类和药剂感受性随着各个抗真菌剂而不同，对于这些成为对象的病原真菌的种类，例如念珠菌属、隐球菌属、帚状曲霉属、毛癣菌属、马拉色霉菌属、球孢子菌属等为代表性的种类。但是，在使用了这些抗真菌剂的治疗中，虽然暂时性地治愈由真菌造成的感染，然而会有大多数可以看到复发、随着长期使用而出现抗药菌等问题，因此希望引入新的治疗法。另外，在老年人、特别是假牙佩戴者中可以看到的口腔念珠菌症等是只要引起易感染性的原因没有被去除、则即使暂时有疗效也会复发的疾病，需要开发出替代抗真菌剂的口内清洗剂或功能性食品等新的预防法(非专利文献1)。

另一方面，鱼精蛋白是从鱼类的精巣(鱼白)得到的具有抗菌活性的碱性蛋白质，是来自于天然物的食品防腐剂(专利文献1)。成为鱼精蛋白的原料的鱼白被作为火锅类食物用的食材食用等，自古以来就有食用经验，实施过对小鼠的急性毒性试验、对大鼠的亚慢性毒性试验等(非专利文献2)，其安全性得到了确认，由于此等原因，鱼精蛋白是在安全方面优异的抗菌剂(非专利文献3)。已知鱼精蛋白在微生物当中，对芽孢杆菌属、乳酸菌等革兰氏阳性细菌也显示出特别强的抗菌活性(非专利文献4)，对酵母、丝状菌的抗真菌活性非常弱(非专利文献5)。

为了提高鱼精蛋白的抗真菌活性，已知有将鱼精蛋白水解的方法，报告过其水解物中所含的以下的(1)～(3)的各肽或其盐具有抗真菌活性(专利文献1)。

(1)由以Ile Arg Arg Arg Arg Pro Arg Arg表示的序列编号：1的氨基酸序列构成的肽或其盐。

(2)由以Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg表示的序列编号：2的氨基酸序列构成的肽或其盐。

(3)由以Val Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg表示的序列编号：3的氨基酸序列构成的肽或其盐。

另一方面，通过将鱼精蛋白水解而得的包含特定的氨基酸序列的肽虽然在生物体外显示出高的抗菌活性，然而在生物体内的特别是高盐浓度下可以看到活性降低的趋势(非专利文献1)。因而，为了提高生物体内的抗菌活性，报告过合成肽而进行环状化的方法(非专利文献6)。

另一方面，已知某种植物精油或精油成分会提高其他的药剂的皮肤渗透性。报告过若为了提高以往的抗真菌剂的治疗效果而将抗真菌剂与具有抗真菌活性的精油或萜烯醇并用，则药剂的皮肤透过性提高，其血中浓度明显升高(专利文献2)。此处所说的所谓萜烯醇，是指1个分子中的碳原子数为10个的单萜烯醇、和15个的倍半萜烯醇。例如，玫瑰草油及其主成分的香叶醇分别明显地提高向皮肤给药的抗真菌剂特比萘芬的血中浓度，另外，对于薰衣草油及其主成分的里那醇、广藿香油及其主成分的广藿香醇、钓樟油及其副成分的橙花叔醇，也已知虽然程度各自不同然而也具有相同的效果(专利文献2)。

皮肤或粘膜的念珠菌症、特别是老年人的口腔念珠菌症、以及女性的阴道念珠菌症各自的发病频率非常高，一般是通过使抗真菌药直接接触患部来进行治疗，然而属于难治病，且容易反复发作。由此，为了抑制复发而长期使用药剂，其结果是，产生肝功能障碍等副作用，或出现抗药菌的风险变大。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4520477号说明书

专利文献2：日本特开2010－126532号公报

非专利文献