[发明专利]一种晶体及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供晶体(2S)‑3‑[(3S，4S)‑3‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑4‑(4‑甲氧基‑3‑{[1‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)氮杂环丁‑3‑基]氧基}苯基)‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基]‑3‑氧代丙烷‑1，2‑二醇及其药物组合物。本发明还提供使用该化合物来治疗膀胱过动症的方法。

本发明提供晶体(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇、其药物组合物、其使用方法和其制备方法。

膀胱过动症(OAB)是根据症状定义的医学病况，是指有或没有急迫性尿失禁的尿频和尿急的症状。OAB是不利地影响约17%的成人组群的生活质量和社会功能的病况。尽管针对OAB治疗取得进步，但许多患者患有OAB多年而并未解决。OAB的一线治疗是抗蕈毒碱药物，该药物具有良好的初始反应，但长期使用由于副作用和效力降低而使患者依从性降低。对于安全和有效的OAB治疗仍存在显著未被满足的需求。

环核苷酸(cAMP和cGMP)是调节平滑肌的收缩力的重要第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸且在调节细胞内的环核苷酸的水平和作用持续时间方面是重要的。抑制PDE的化合物提高环核苷酸的细胞水平且由此松弛多种类型的平滑肌。先前研究已显示膀胱平滑肌的松弛主要由提高cAMP的药剂来介导。磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP特异性的并且在膀胱中大量表达。因此，PDE4已涉及在体外和在膀胱过动症的动物模型中控制膀胱平滑肌张力(Kaiho, Y.等人. BJU International 2008, 101(5), 615-620)。

本发明化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂且显示对PDE4的选择性。因此，本发明化合物据信可用于治疗PDE4在其中发挥作用的病况(诸如膀胱过动症)，包括相关症状诸如尿频和尿急的缓解。进一步地，本发明(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇的晶形据信在加工、处理或可生产性方面提供优势。

国际申请公开WO 01/47905公开了作为磷酸二酯酶(特别是PDE4)的抑制剂的某些吡咯烷(pyrrolindine)衍生物化合物，且记载所述化合物可用于治疗许多疾病，包括哮喘。

本发明提供新型化合物，所述化合物为PDE4的抑制剂，且因此可用于治疗膀胱过动症和其它病症。所提供的化合物解决了安全和有效治疗与PDE4相关的病况(诸如膀胱过动症)的需求。

本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R是氢或甲基。

式I的一种具体化合物是其中R是甲基的化合物或其药学上可接受的盐。

式I的一种具体化合物是(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐。

进一步地，本发明提供晶体(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇。

进一步地，本发明提供晶体(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图具有在18.5°的衍射角2θ处的衍射峰和一个或多个选自16.2°、20.2°和14.4°的峰；衍射角的容差为0.2度。