[发明专利]一种他达拉非化合物、及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种他达拉非化合物，具体涉及一种他达拉非晶体化合物及其药物组合物。

背景技术

他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起，如无性刺激。

他达拉非的结构如下：

口服后，他达拉非快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响，平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度、血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时，他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(约61％的剂量),少部分从尿中排出(约36％的剂量)。

他达拉非的水溶性比较差，且微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇的固体，目前，现有技术应用不同的方法来克服他达拉非的不良水溶性问题。

中国专利申请号CN200680055199.1公开了一种包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少含有85％的他达拉非与至少一种载体紧密结合，并且其中当含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80％的他达拉非在10分钟内溶解，在至少与基本上由0.15％月桂基硫酸钠和6g磷酸二氢钠组成的，在37摄氏度具有4.5的ph的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。其中的他达拉非不是晶体形式，是无定形形式。专利申请CN201310204700.8公开了一种他达拉非口腔崩解片及其制备方法，他达拉非口腔崩解片中，他达拉非或其可药用盐1～20％，填充剂为10～90％，崩解剂2～20％，泡腾剂0-30％，增溶剂0～5％，矫味剂0.1～40％，助流剂0～5％，润滑剂.01～3％，并且在口腔中1分钟内以快速崩解，所述的他达拉非口腔崩解片实质上不含有水溶性的粘合剂。

现有的他达拉非的片剂，其溶出时间还有待于进一步提高。为此，本发明提供了一种新的他达拉非以及组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种他达拉非水水合物，该他达拉非水合物进一步为晶体化合物，其溶解性有所提高。

本发明的另一个目的是提供一种他达拉非组合物。该组合物的在短时间内溶出。

为了实现上述目的，采用如下技术方案：

一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子。

进一步，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图检测，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。

一种他达拉非化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将他达拉非溶于温度为30-40℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为(6.5～8.0):(3.0～4.5):1；

(2)在溶液A中加入无水乙醚，在搅拌的情况下，2-3小时内将温度降到0～-5℃，然后，在0～-5℃放置6-10小时，析出晶体，为处理后的他达拉非。

在步骤(2)中，搅拌的速率控制在400r-450r/min。

一种他达拉非组合物，该组合物他达拉非化合物以及药用辅料，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图，在2θ为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。

所述的他达拉非组合物制备成普通口服片剂、崩解片或咀嚼片。

所述的普通口服片剂各组分的重量比为：

或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：

或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：

优选的，

所述的普通口服片剂各组分的重量比为：