[发明专利]药物组合物

说明书

发明领域

本发明提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类 似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或 代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子 聚集体具有约5μm至约20μm的平均粒径。本发明还提供了用于制备所述双相制剂的方法以 及所述双向制剂在治疗糖尿病病症中的用途。

发明背景

葡萄糖为身体的所有细胞产生能量和维系生命的单糖。人类在其血液中始终需要 最低水平的葡萄糖以保持存活。身体产生血糖的主要方式通过食物消化。当人不能从食物 消化中获得充足的葡萄糖时，葡萄糖由组织中的储备物产生且由肝脏释放。身体的葡萄糖 水平主要由胰岛素调控。胰岛素为胰腺天然分泌的肽激素。胰岛素有助于葡萄糖进入身体 细胞以提供重要的能量来源。

糖尿病是以异常高水平的血糖和不足水平的胰岛素为特征的疾病。糖尿病为在糖 尿病和尿崩症中具有过量的尿排泄物的人类病症的通用术语。糖尿病(DM)为存在于人类中 具有许多影响的主要慢性疾病。由长期糖尿病引起的一些并发症为失明、肾衰竭和截肢。胰 岛素依赖型糖尿病(IDDM)占所有情况的糖尿病的10至15％。

胰岛素注射剂是开处方用于患有糖尿病的患者。胰岛素为控制血液中葡萄糖水平 的天然激素。在健康人群中，随着血糖浓度升高，胰腺释放胰岛素至血液中。升高的血糖水 平在进餐之后出现，并且通过胰岛素分泌的相应增加而被迅速地补偿。胰岛素在将过量的 血糖转化成糖原并且将其储存在肝脏中起重要作用。

由于在19世纪20年代引入了胰岛素，在改善糖尿病的治疗中已作出持续进步。为 有助于避免极端的糖血症水平，糖尿病患者经常实践多种注射疗法，从而将胰岛素与每次 膳食一起施用。

胰岛素为51个氨基酸的多肽，其被分成2条氨基酸链：具有21个氨基酸的A链以及 具有30个氨基酸的B链。所述链通过两个二硫键桥彼此连接。胰岛素制备剂已被用于糖尿病 治疗多年。

传统上，短效的常规胰岛素制剂或它的中效鱼精蛋白胰岛素制剂被用于治疗患有 糖尿病的患者。随时间的推移，研发了新的胰岛素类似物和衍生物。胰岛素类似物和衍生物 在一个或多于一个氨基酸位置和/或氨基酸链长度上不同于人胰岛素。

许多胰岛素、胰岛素类似物和衍生物是市场中可购得的。常用的胰岛素、胰岛素类 似物或胰岛素衍生物类型被分类为：

速效胰岛素类似物(餐前)：例如门冬胰岛素()、赖脯胰岛素()、赖谷胰岛素()、速效人胰岛素()。这些类似物在施用5至15分钟内开始起作用并且在3至4小时为有效的。

短效胰岛素(餐前):例如常规胰岛素(或)。常规胰岛素在施用之后30分钟内开始起作用并且作用时间持续约5至8小时。

中效胰岛素：例如低精蛋白锌胰岛素(Isophaneinsulin)、门冬精胰岛素、赖脯鱼 精蛋白胰岛素。它在施用之后1至3小时起作用。它的作用持续时间在16至24小时变化。

长效胰岛素(基础)：例如甘精胰岛素和地特胰岛素(Insulindetemir)。这两种类 似物在1至2小时内开始起作用并且它们的作用持续时间在约12至约24小时变化。

混合的胰岛素：例如NPH和常规胰岛素的混合物。存在具有不同比例的混合的胰岛 素的几个变化。这些混合的制备剂的起效时间为约30分钟。混合的胰岛素包括相同类型的 胰岛素。两种不同类型的胰岛素不能被混合，即赖脯胰岛素不能与地特胰岛素、门冬胰岛素 或甘精胰岛素混合。混合的赖脯胰岛素制剂仅可以包括常规赖脯胰岛素和赖脯鱼精蛋白胰 岛素-两种形式的赖脯胰岛素。

具有加速的起效时间的胰岛素类似物描述于EP0214826、EP0375437和EP0678522 中。EP0124826尤其涉及B27和B28的取代。EP0678522描述了胰岛素类似物，其在位置B29具 有多种氨基酸，优选为脯氨酸，但不能为谷氨酸。