[发明专利]一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有维格列汀和二甲双胍为活性成分的药物组合物及其制 备方法。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素不足或胰岛素细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白 质和脂质代谢紊乱的一种综合征。随着糖尿病患病时间的延长，身体内的代谢紊 乱如得不到控制，可引起一系列并发症。糖尿病已经成为继心脑血管、恶性肿瘤 之后严重危害人类健康的第三大疾病。根据病理学特点，糖尿病可以分为I型糖 尿病和II型糖尿病。II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，多在35-40岁之后发 病，占糖尿病患者90％以上。II型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细 胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的 反应。

本发明中的组合物，包含作用机理不同的两种降糖药，用于饮食控制及运动 仍不能适当控制的IJ型糖尿病治疗，也用于单独盐酸二甲双胍或维格列汀不能控 制的II型糖尿病治疗。

维格列汀(vildagliptin)，其化学名称为：：1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨 基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氢吡咯烷。分子式为C₁₇H₁₅N₃O₂，相对分子质量 为303.4，结构式如下：

维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑 制剂，其通过与DPP-IV结合形成DPP-IV复合物而抑制二肽基肽酶的活性，在 提高胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时， 降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。维格列汀对体重无明显影响，其副作用仅 限于低血糖和浮肿，与安慰剂的效用相差无几。

二甲双胍(Metformin)，临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名 称为1，1-二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C₄H_i1N₅·HCl， 结构式如下：

二甲双胍是双胍类的降血糖药物，是目前世界发达国家广泛使用的唯一口服 类的抗高血糖药物，可改善II型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡 萄糖浓度。二甲双胍跟磺脲类药物的作用机制不同，在正常人及II型糖尿病患者 中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。二甲双胍降血糖机制包括以下几 点：(1)促进周围组织细胞对葡萄糖的利用；(2)抑制肝糖原异生作用，因此降 低肝糖的输出；(3)抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促 使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二 甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病患者，尤其是肥胖 者，用本类药物不但有降血糖作用，还可能减轻体重的作用。但是双胍类降糖药 不适用于体重较轻的患者服用，其最主要的副作用是导致乳酸性酸中毒。

EMEA于2007年11月14日批准诺华(Novartis)的维格列汀/盐酸二甲双胍复方片上市，治疗II型糖尿病，用于治疗使用二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖的患者或目前已联合使用维格列汀(Galvus)与二甲双胍的患者。该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/850mg或50mg/1000mg。

诺华公司的专利CN101277688B公开了一种包含二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制剂、优选维格列汀和盐酸二甲双胍的配制物，公开了复方组合物的制备方法 为热熔挤出制粒。在该专利中，先将二甲双胍与粘合剂通过挤出机热熔制粒，再 与维格列汀和其他辅料混合后直压或制粒压片。盐酸二甲双胍为晶体，可压性差， 剂量大；同时维格列汀可压性差，对湿热敏感，故复方片剂的制备存在很多难点。 该专利提供了一种提高二甲双胍可压性的方法，但是该方法需要用到价格昂贵的 热熔挤出机，工业化生产成本高，增加了患者的用药负担。

江苏奥赛康的专利201410110433.2公开了一种维格列汀与二甲双胍的复方 组合物及其制备方法。采用有机溶剂将二甲双胍与粘合剂湿法制粒，再与维格列 汀和其他辅料混合后压片，或将维格列汀溶于有机溶剂，再用其对二甲双胍与粘 合剂进行湿法制粒，最后加入其余辅料进行压片。