[发明专利]黄芩苷及其酯的8-位甲胺类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域： 

本发明涉及医药领域一种黄芩苷类衍生物及其制备方法，特别一种黄芩苷及其酯的8-位甲胺类衍生物及其制备方法。

背景技术：

黄芩苷的作用及性质：黄芩苷是从中药黄芩中提取的主要活性成分，是一种黄酮类化合物，分子式C₂₁H₁₈ O₁₁, 具有抗病毒、抗炎症、抗肿瘤及免疫调节等功效，临床用于急性、慢性迁延性和慢性活动性肝炎，也可用于治疗肾炎、肾盂肾炎、急性胆道感染、铅中毒及过敏性疾病。黄芩苷作为临床上抗血栓、降血压、治疗糖尿病和冠心病等心脑血管性疾病的药物，前景十分广阔。黄芩苷易溶于 N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中，可溶于碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等碱性溶液中，微溶于甲醇、乙醇、难溶于丙酮、乙酸乙酯、氯仿，几乎不溶于水。

黄芩苷的生物利用度：黄芩苷在胃及十二指肠上部中以分子状态存在，可被吸收，但黄芩苷在胃及十二指肠上部中不溶解，故在胃及十二指肠上部中，黄芩苷被吸收的量很少。由于黄芩苷中分子中有羧基，在小肠消化液中呈离子状态, 难于透过生物膜,以分子状态黄芩苷基本不被吸收。当其到达回盲部和结肠部位后, 在肠道菌群水解作用下生成黄芩素被吸收, 然后在肠黏膜细胞内复原为黄芩苷。由于肠道菌群水解有限，其吸收的量较小。 

黄芩黄酮与金属离子络合：黄芩苷与金属离子络合，可以提高水溶性，并可提高抗菌活性。武荣兰等证明Cu²⁺ 、Fe²⁺ 、A l³⁺ 、M n²⁺ 、Zn²⁺ 、N i²⁺ 6种金属离子均可增强黄芩苷抑制O₂^- 生成的活性, 而且黄芩苷金属配合物的活性均强于单纯黄芩苷或金属离子（[1] 武荣兰,封顺,王吉德, 等. 黄芩苷及其金属配合物的抗氧性研究.科技导报,2005,24(1) : 36-37）。罗国安等黄芩苷与锌的络合物，药理实验表明，该络合物可在制备抗菌、消炎、抗溃疡方面的药物中得到应用([2]罗国安,肖盛元,王义明，等.一种药用络合物二黄芩苷锌及其制备方法[P].中国,2003,CN1462754)。黄芩苷中与金属盐（铜盐、铁盐、镧盐或钇盐）配合，其配合物的抗菌、抗肿瘤活性均明显强于黄芩苷，可用于制备抗菌药物和抗肿瘤药物([3] 李逐波，刘衍季，张齐雄，等.黄芩苷金属配合物及其制备方法和应用[P].中国，2012，CN102516341A)。 

黄芩苷水溶性酯化物：黄芩苷虽具有较好的清楚氧自由基、抗心律失常、扩张心脑血管、减轻心脑组织缺血性再灌注损伤，抗异丙肾上腺素致急性糖性心肌细胞损伤，保护脑神经细胞等作用，但黄芩苷口服生物利用度低，而且在水中溶解度很小，制成注射剂难度较大，限制了其药效的发挥。裴月湖等将黄芩苷制备水溶性的羟乙基黄芩苷或羟丙基黄芩苷，该类化合物水溶性很好，可以非常方便地与药学上可接受的载体结合制成水溶性注射剂或冻干粉针， 可用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病等。（[4]裴月湖,华会明,高慧媛,等.新的黄芩苷类化合物及其应用[P].中国 2008,CN101220064）。莫金钢对黄芩苷结构中葡萄糖醛酸的-6-位羧基进行了酯化研究，得到了黄芩苷正丁酯、黄芩苷异丙酯、黄芩苷苄酯、黄芩苷甲酯、黄芩苷乙酯等产物，其中黄芩苷正丁酯对受试的HeLa 细胞、H7402 细胞、L929 细胞均有较强的抑制活性，与药物呈剂量依赖关系([5]莫金钢. 黄芩苷的提取分离及结构修饰[D].东北师范大学,2007,31-34)。成昌梅等将黄芩苷衍制备含有下述基团的化合物：-OSO₃H、-OPO₃H₂、-OAc、-CH₃、-CH₃CH₂、-CH₃CH₂CH₃和-CH₃CH₂CH₂CH₂，其余均为-OH，对其中黄芩苷的磷酸酯衍具有抗SARS病毒的活性，可用于制备预防和/或治疗抗SARS病毒的药物（[6]成昌梅,陈振昌,卢奎,等.黄芩苷衍生物及其制备方法与应用[P].中国,2005,CN1634954）。