[发明专利]一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法

说明书

一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法，其中所述可溶性粉剂包括三水合乳果糖，作为主要配合药物的α‑酮戊二酸和作为其他药物制剂辅料的水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物为具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物。本发明的可溶性粉剂稳定，易于运输和储存，其主要用途包括治疗肝病，以及防治血氨升高。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种用于治疗降血氨的含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术

从1929年Montgomgry和Hudson发现乳果糖至今，乳果糖对人类健康的功效已经被大量的发掘与肯定。乳果糖在临床长期用于治疗肝性脑病及便秘。美国食品和药物管理局(FDA),联合国世界食品和农业组织/世界卫生组织(FAO/WHO)都已认可其安全性。乳果糖治疗肝性脑病的机理为：能抑制蛋白分解菌和产内毒素的致病菌生长，减少氨和内毒素的产生和吸收，同时降低腹腔积液感染的机会。

目前，乳果糖现有的药品制剂主要为口服的糖浆剂，口服溶液剂和口服散剂。

乳果糖糖浆剂的主要药用成分为乳果糖，通常还含有少量乳糖、半乳糖及微量其他有关糖类。乳果糖糖浆剂有高蔗糖量，通常不低于45％，因此有着很高的糖和甜味，加上高渗透的作用，有时候会让患者心理上感觉排斥，甚至会导致恶心。如果频繁的长期使用，老年患者容易因为糖浆的反复吸收而产生疲倦感。最重要的，乳果糖糖浆剂剂型的治疗剂量与患者的年龄层(儿童-成人)有关，同时也与患者的个体状况，例如体重，密切相关。也就是说，乳果糖糖浆的有用剂量取决于患者的年龄和个体状况。而由于糖浆剂粘稠，不易准确定量，服用时容器内容易有残留。因此，使用乳果糖糖浆剂存在服用误差比其他剂型较高的缺陷。当乳果糖糖浆用于婴幼儿时，因为需要使用的有效剂量很少，测量的有效剂量和实际服用剂量在这里就成为了一个显著的问题。因此，糖份过高，容易导致恶心，以及无法准确计算吸收剂量成为传统的糖浆制剂的明显缺陷。

乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solution)与传统的糖浆制剂相比，口服液不含大量的蔗糖，也就没有了高糖的感觉，同时可以明显克服糖浆的服用误差。但是，乳果糖口服溶液是棕黄色澄明粘稠液体。主要成分为乳果糖，也含一些糖类包括乳糖，半乳糖或者塔格糖、表乳糖、果糖等。例如市面上的杜秘克(duphalac)口服溶液，每100毫升内含乳果糖67克、半乳糖11克、乳糖6克。虽然口服溶液已经克服了糖浆剂的一些问题，这类口服液存在着稳定性的局限性。有研究表明，乳果糖在有水的溶液和糖浆中的稳定性都是远低于乳糖的。长期储存在水溶液中，乳果糖有可能降解为半乳糖，塔格糖，糖精酸和其它低分子量的物质(参考文献1：A.Nelofar,A.H.Laghari,and A.Yasmin，Validated HPLC-RI Methodfor the Determination of Lactulose and its Process Related Impurities inSyrup，Indian J Pharm Sci.2010Mar-Apr；72(2):255–258；参考文献2：Olano A,Martinez-CI，Formation of lactulose and epilactose from lactose in basicmedia.A quantitative study.Milchwissenschaft.1981；36:533–6)。

乳果糖口服散剂((LACTULOSE)For Oral Solution)的药用成分是固体的无水乳果糖。散剂剂型相比于糖浆和口服溶液的明显优点是方便携带和存放。特别是外出时。临床研究也表明，患者对这种相对新型乳果糖的口味和方便性都比较喜欢。这种剂型因为乳果糖普遍有强吸水性，在高湿度环境下稳定性差，因而制作过程相对复杂，对于制剂的密封和储存要求也相应的比较高。如果一旦乳果糖无水合物因为储存或包装原因导致吸潮，继续储存，乳果糖就会有上述在水溶液中降解的可能性，最终导致药效降低的危险。