[发明专利]稳定的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种稳定的药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有琥珀酸索利那新和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素的黏度为1～4mPa·s。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的药物组合物及其制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)，简称膀胱过动症，是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学上可表现出逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道—膀胱功能障碍。OAB无明确的病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。膀胱过动症给患者生活带来了很多不便，会大大影响患者的生活质量，甚至是影响日常的生活和工作。

琥珀酸索利那新(Solifenacin Succinate)由安斯泰来公司研发，结构式如下所示：

现有技术专利文献1公开了在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索利那新是造成活性药物成分随着时间的推移而降解的主要原因(说明书第2页[0019])；稳定性试验的结果显示，用HPMC(羟丙甲纤维素)制备的片剂(比较例4)稳定性不足，淀粉(比较例5)也不能改善稳定性(说明书第14页[0118])。

专利文献1还公开了索利那新或其盐具有强烈的聚焦性，所以直接压片很难保证含量的均匀性，并且该混合物在压缩过程中会粘附到冲头上，熔融制粒法很难控制低熔点物质的溶解量，所以优选湿法制粒法(说明书第7页[0058段])。当使用常规粘结剂水溶液通过湿法制粒方法来制备药品时，可以通过在制造过程中调节药品的水分含量或通过对该产品制造方法之后所得到的组合物进行加热和／或加湿，来抑制药品中无定形的含量(说明书第2页[0020])。

专利文献2是专利文献1的分案申请，公开了与专利文献1相同的内容。

专利文献3的发明人深入研究了索利那新制剂的稳定化问题，得到的事实是：在制剂制造过程中产生的非晶体形式的索利那新是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂HPMC(羟丙甲纤维素)等与索利那新非晶体的生成具有很大的关系(说明书第2页[0020])。稳定性预试验结果显示，在40℃、75％RH的严酷条件下进行试验，当粘合剂为 HPMC的情况下，不进行加湿处理时，分解物的量在开始保存时为0.04％，在经历了2个月的短时间变化后变为0.34％，达到开始保存时的8倍量(说明书第15页[0148])。

专利文献3还公开了将琥珀酸索利那新作为针对尿频、尿失禁的优良的治疗剂进行开发时，通过流化床制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素进行药物包覆而获得的药物制剂，在稳定性试验的加速试验下，结果显示琥珀酸索利那新的残留率降低，用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索利那新制剂(说明书第2页[0019])。

可见，根据现有技术的启示，在将琥珀酸索利那新制备成稳定的药物组合物的过程中，很明显羟丙甲纤维素是不适合作为粘合剂使用的，因为羟丙甲纤维素与琥珀酸索利那新非晶体的生成具有很大的关系，而非晶体形式的琥珀酸索利那新是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，稳定性试验结果也显示了用羟丙甲纤维素制备的组合物，琥珀酸索利那新的残留率降低，制剂稳定性不足，难以获得药学上十分稳定的琥珀酸索利那新制剂。而且，现有技术也表明，索利那新或其盐具有强烈的聚焦性，所以直接压片很难保证含量的均匀性，并且该混合物在压缩过程中会粘附到冲头上，因此现有技术优选了湿法制粒，而湿法制粒在制造过程中需要调节药品的水分含量或通过对湿法制粒之后所得到的组合物进行加热和／或加湿，来抑制药品中无定形的含量。这种制备方法需要在制备过程种控制水分含量，不仅操作繁琐，难度大，而且结果难以控制，效果不佳，不利于工业化大生产。