[发明专利]紫杉醇、多西紫杉醇衍生物及组合物和其抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了紫杉醇、多西紫杉醇衍生物及组合物和其抗肿瘤应用。具体而言公开了如通式（A）所示的半合成紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐。这类化合物的制备方法包括2步，步骤1中优选的还原剂选自：氰基硼氢化钠；步骤2中优选的脱除Troc保护基选自：以氯化铵和锌粉处理。一种药物组合物，这种药物组合物含有有效剂量的通式（A）所示的化合物或其药学上可接受的盐和药效学可接受的载体。这类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一类新的紫杉醇衍生物及盐，其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，和化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

背景技术

紫杉醇是一种短叶红豆杉(Taxus brevifolia)分离得到的天然产物(Wani MC,Taylor HL,Wall ME,The isolation and structure of taxol,a novel antileukemicand antitumor agent from tausbrevifolia,J.Am.Chem.Soc.1971,93,2325)。该化合物能在细胞内促进微管聚合并阻止其解聚(Horwitz SB,Fant J,Schiff PB,Promotion ofmicrotubule assembly in vitro by taxol,Nature,1979,277,665)，从而阻断细胞有丝分裂进程，具有很强的细胞毒性和抗肿瘤作用。随后对其深入研究还发现具有较广的抑瘤谱，目前已经在世界多国获准上市，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤。

紫杉醇的分子结构复杂，水溶性极低，临床应用必须经静脉滴注给药，所以制剂难度很高。临床使用的紫杉醇制剂需添加较大量的聚乙氧代蓖麻油(Cremophore EL)以增加化合物的水相溶解度，实际应用发现此种增溶剂可导致相当部分病人的过敏反应，因此提高紫杉醇的水溶性和开发安全有效的临床制剂一直是人们的研究重点。多西他赛(taxotere)是一个通过结构改造获得的紫杉醇衍生物，具有较紫杉醇更好的抗癌活性和生物利用度，且毒副作用也较小，特别是该化合物水溶性的改善使其更易于制成制剂，目前已在40多个国家上市，成为肿瘤治疗的一线用药。专利WO9638138(Protaxol,novel toxoids,Biophysica Foundation)，WO9858927(巴克·诺顿药物有限公司)，CN00115426.5(紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法，复旦大学)公开了几种新型的可溶性紫杉醇衍生物，可用于治疗肿瘤或其他紫杉醇敏感性疾病，但此类在紫杉醇分子中加缀水溶性附加基团的新化合物至今未能发展成临床治疗药物。因此，研究和开发水溶性好、高效低毒的紫杉醇衍生物仍有重要意义。

发明人在前一项专利(CN101062925A)中公开了一类侧链含有二级胺基的紫杉醇衍生物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。

发明内容

本发明要解决的一个技术问题是提供一种的新的紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐。

本发明要解决的另一个技术问题是提供这种新的紫杉醇衍生物的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供一种药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(A)的化合物及其药学上可接受的载体。

本发明要解决的再一个技术问题是提供一种新的紫杉醇衍生物及其组合物作为抗肿瘤剂的应用。

为解决上述问题，本发明在前一项专利(CN101062925A)公开的内容基础上，采用如下技术方案，即采用如通式(A)所示的半合成紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐：

其中R¹选自氢、乙酰基；

R³选自取代或非取代的苯基；