[发明专利]吉非替尼药物组合物及含有这一吉非替尼药物组合物的片剂

说明书

 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼药物组合物及含有这一吉非替尼药物组合物的片剂。

 

背景技术

吉非替尼最早公开于国际专利申请WO96/33980中，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如下式所示：

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吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由阿斯利康公司研发，2002年8月日本最早批准了吉非替尼片（Iressa，易瑞沙）作为非小细胞肺癌治疗药物。2005年2月国家食品药品监督管理局批准吉非替尼片用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010.11又批准用于对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

吉非替尼属于BCS II类药物，是一种难溶性药物，在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，在pH越低的水溶液中其溶解度越大，在pH值在4~6间溶解度急剧下降，在pH高于7的水溶液中几乎不溶解。吉非替尼固体制剂经口服后，在胃液中溶解，但药物在胃停留时间比较短，很难被胃充分吸收，文献报道其在胃中的生物利用度只有59%。另外，由于胃肠道不同部位的pH有明显差别，当药物穿过胃肠道时，肠道pH值升高，因吉非替尼难溶于pH大于6的水中，易造成药物从溶液中沉淀出来，使得药物在肠道中很难被吸收，从而影响了药物的吸收和生物利用度，甚至影响患者疗效。

专利申请CN03804616.4中公开了在吉非替尼制剂中加入水溶性纤维素醚或其酯，以防止吉非替尼沉淀，改善吉非替尼在肠道中的溶解度，提高生物利用度。但是一般低粘度HPMC作为薄膜包衣材料，其用量受到限制，在该专利中，HPMC在包衣片剂中的用量为8mg左右，抑制药物沉淀的效果非常有限；而高粘度的HPMC具有缓控释作用，包衣增重过大将会阻止速释药物制剂中药物的释放。

因此，提供一种能够更显著地降低药物中吉非替尼沉淀，产品批间差异小，且具有良好的溶出和稳定性的吉非替尼制剂，将极大地利于吉非替尼临床应用，提高患者对吉非替尼药物的生物利用度，造福广大患者。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉非替尼药物组合物，其可以有效降低吉非替尼在溶液中的沉淀，具有良好的溶出度，易于工业规模生产。

本发明的另一目的在于提供一种所述吉非替尼药物组合物的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种吉非替尼药物组合物，其含有吉非替尼以及聚丙烯酸树脂类物质。

所述吉非替尼可以是吉非替尼游离碱形式，或其药学上可接受的盐形式，且其可以为结晶形的或非结晶形的。

所述聚丙烯酸树脂类物质是甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，优选包括Eudragit E PO、Eudragit E 100、丙烯酸树脂Ⅳ号。优选为Eudragit E PO、Eudragit E 100，更优选为Eudragit E PO。作为优选，所述吉非替尼药物组合物中聚丙烯酸树脂类物质为组合物总重量的0.5~50%；更优选地，为1~30%；作为特别优选为1~20%。

在本发明提供具体实施方式中，所述吉非替尼药物组合物还可以进一步包含稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等药学上可用辅料中的一种或多种。

作为一种优选的具体实施方式，所述吉非替尼药物组合物包含吉非替尼以及聚丙烯酸树脂类物质、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。

所述的可用辅料可以为本领域技术人员所知的药学上可用的辅料，包括但不限于：

适宜的稀释剂可以为糖类、淀粉（例如玉米、小麦、玉黍、土豆淀粉）、改性淀粉（例如可以是淀粉水解产物或预胶化淀粉）、甘露醇、磷酸氢钙（无水/二水合物）、微晶纤维素等中的一种或几种，优选为乳糖一水合物和微晶纤维素；其用量可以为组合物总重量的10~90%，优选为 30~50%   。

适宜的粘合剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、西黄芪胶、瓜尔豆胶、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮明胶、海藻酸盐等中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮，其用量可以为组合物总重量的0.5~20%，优选为0.5~5%。