[发明专利]1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡唑羟肟酸类衍生物，尤其涉及一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用。

背景技术

肟类化合物具有广泛的生物活性，具有多方面的用途。专利US6391908中报道吲哚肟类衍生物可用于治疗败血性休克；专利US5703096中制备的一系列肟醚化合物可用于预防和治疗高血糖、脂肪肝、高血脂及其他糖尿病并发症；专利CN101250136中报道的肟类化合物可用于非甾体雄性激素受体调节剂，专利US7279600中报道的肟类化合物可用做雌激素受体调节剂；专利CN1763005中描述的肟基靛玉红衍生物可有效地抑制小鼠体内Lewis肺癌细胞生长；专利CN103554080A中制备的一系列肟酯类化合物对烟草花叶病毒（TMV）具有较高的防治效果；专利CN103539768A中描述的苯并呋喃取代的肟醚类化合物是一种有效的杀菌剂，可用作叶面和土壤杀菌剂等。

吡唑类衍生物具有广谱生物活性。抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒、止痛镇静等。吡唑羟肟酸类衍生物整合了具有高效生物活性的肟基团和吡唑环结构，使其具有更广泛的生物活性。1987年，欧洲专利EP0234045报道了一系列具有显著的杀虫杀螨效果的吡唑肟醚类衍生物后，吡唑肟类衍生物的设计及合成成为热点。目前已知的有关吡唑肟类衍生物的专利有FR2737085,US5462961,JP1013086,US4843068,JP3240775,W002494360,EP0390498等，对其活性的研究主要集中在杀菌、杀螨、杀虫、除草等方面。然而，经检索目前尚未见有关1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用。

本发明所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其结构通式如式（I）所示：

其中，R¹、R²分别为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基；X为C或者N。

上述结构式中，所述R¹优选氢、4-氯或4-甲氧基；R²优选氢、4-氯、4-硝基或4-叔丁基；X为C或N。

上述结构式中，进一步优选的方式是：R¹代表氢、4-氯或4-甲氧基；R²代表氢或4-叔丁基；X为C。

本发明所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，最优选是1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸、1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸或1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸。

上述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物的制备方法是：

将苄基氯与3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1:1～1.5的比例加入到极性溶剂中，以2～5摩尔比加入缚酸剂，在回流条件下，反应0.5～5小时；TLC检测终点。反应后的混合液减压浓缩，除去溶剂。加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物。中间产物的合成方法如下述反应式所示：

上述得到的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物与盐酸羟胺以摩尔比为1：3～5的比例加入到甲醇/甲醇钠溶剂中，盐酸羟胺与甲醇钠摩尔比为1:10～15。加热回流反应0.5～3小时；反应完毕后，静置冷却，减压抽滤，浓缩，除去溶剂。向浓缩物中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，脱除溶剂，粗品用乙酸乙酯与石油醚重结晶得到目标化合物。合成方法反应式如下：

在上述化合物的制备方法中所述的极性溶剂是：乙腈，丙酮，甲醇，乙醇或正丁醇。其中：极性溶剂优选乙腈或乙醇。

在上述化合物的制备方法中所述的缚酸剂是：碳酸钠，碳酸钾，碳酸絶，醋酸钠或吡啶。

其中：缚酸剂优选碳酸钾或醋酸钠。

本发明所述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物在制备抑制肺癌A549细胞增殖药物中的应用。其中，所述衍生物优选是1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸、1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸或1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸。