[发明专利]茚衍生物、其制备和作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及对σ受体(尤其是σ-1受体)具有高亲和力的新茚衍生物，还涉及其制备方法、包含它们的组合物、及其作为药物的用途。

背景技术

近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构，对新治疗剂的研究已得到极大的帮助。这些蛋白质中重要的一类是σ受体(sigma receptor)，其为可与阿片样物质(opioid)的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关的中枢神经系统(central nervous system，CNS)细胞表面受体。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，例如肌张力障碍和迟发性运动障碍以及与亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)或图雷特综合征(Tourette′s syndrome)相关的运动障碍(motor disturbance)，并且可用于治疗帕金森病(Parkinson′s disease)(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示出治疗精神病的作用(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对某些阿片类苯并吗啡烷的右旋异构体(例如(+)-SKF-10047、(+)-环佐辛和(+)-喷他佐辛)以及诸如氟哌啶醇的一些发作性睡病药物(narcoleptic)具有优先的亲和力。

本申请中使用的“σ受体”是公知的并使用下述引用对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能药物以及其他已知的神经递质或激素的受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem.73，1499-1509(2001))。

σ受体具有至少两种亚型，所述亚型可通过这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF-10047对σ-1(sigma 1)位点具有纳摩尔级亲和力，对σ-2(sigma 2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对这两种亚型具有类似的亲和力。

σ-1受体是一种在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及来自其最早阶段的胚胎发育中表达的非阿片型受体(non-opiaceous type receptor)，并且明显参与许多生理功能。已描述过其对多种药物的高亲和力，例如SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等以及具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的已知配体。鉴于其在镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病相关过程中可能的生理作用，σ-1受体在药理学方面具有重大意义[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]、[Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74：211-218]。

σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。σ-2受体可以是可对调控细胞增殖中或在细胞发育中发挥重要作用的新凋亡途径中的组成部分。该途径似乎由与细胞内膜连接、位于储存钙之细胞器(例如内质网和线粒体)内并且能够从这些细胞器释放钙的σ-2受体组成。钙信号可用于针对正常细胞的信号传导途径和/或用于诱导凋亡。

σ-2受体的激动剂诱导细胞形态改变、一些类型的细胞系中的凋亡和调控p-糖蛋白mRNA的表达，因此这些激动剂潜在地用作用于治疗癌症的抗肿瘤剂。实际上，据观察，σ-2受体激动剂在对常用的损伤DNA之抗肿瘤剂有抗性的乳腺肿瘤细胞系中诱导凋亡。此外，σ-2受体激动剂在其没有细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒作用。因此，σ-2受体激动剂可在诱导凋亡的剂量下或者在亚毒性剂量下与逆转抗药性的其他抗肿瘤剂组合用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂并显著降低其不良作用。

σ-2受体的拮抗剂可预防由典型的精神安定剂引起的不可逆运动副作用。实际上，已发现，σ-2受体的拮抗剂可用作用于改善由使用诸如氟哌啶醇的典型抗精神病药物长期治疗精神病导致患者中出现之迟发性运动障碍的弱化效应的药剂。σ-2受体似乎还在阻断这些受体有用的某些变性疾病中发挥作用。