[发明专利]包含递送剂的组合物及其制备

说明书

本发明涉及包含递送剂的组合物，以及它们的制备方法及其在医药中的用途。

技术背景

包含蛋白和肽的药物制剂可以从例如颗粒剂（其被压缩成片剂），或从颗粒剂和一种或多种赋形剂的掺合物（其被压缩成片剂）制造。制粒过程可以作为干法制粒过程进行，其中从包含赋形剂的掺合物或从包含药物活性成分和一种或多种赋形剂的掺合物形成颗粒剂。可通过在碾压机将掺合物压实成带随后将带碾磨进行干法制粒。还可以通过将掺合物压缩成片剂（即预压片（slugging））随后将片剂碾磨进行干法制粒过程。

在干法制粒过程中，材料对用于干法制粒的碾压机的辊子或用于形成颗粒剂/片剂的压片机的冲模和冲头的粘附可以阻止适当的加工，导致不可接受的产品质量，即颗粒剂质量或片剂质量，或导致不可接受的低过程产率，或导致根本无加工性。为了防止这种粘附，经常将一种或多种润滑剂添加到掺合物。润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。众所周知，用于干法制粒的掺合物的润滑是最终压成的片剂的机械强度降低和崩解时间延长的主要原因。类似地，众所周知用于压片的掺合物的润滑降低片剂的机械强度，延长片剂的崩解时间，延长药物活性成分从片剂中的释放并增加片剂的脆碎度。这种现象被称为过度润滑。

过度润滑是由一种或多种润滑油的高浓度，或由一种或多种润滑剂与用于干法制粒或压片的掺合物的其余成分的长混合时间而引起的。过度润滑可由用于制造片剂的粉剂和/或颗粒剂周围疏水层形成引起，导致如更慢的溶解和/或更差的润湿和/或降低的结合特性。 因此，必须小心地控制一种或多种润滑剂的混合时间并保持在最低限度，同时保持一种或多种润滑剂的浓度尽可能地低，以防止过度润滑的不良影响。

概要

在一些实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的颗粒剂，其中通过在制粒之前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得组合物。

在一些实施方案中，本发明涉及生产药物组合物的方法，所述药物组合物包含颗粒剂，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂（如硬脂酸镁），其中所述方法包含步骤：a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟；和b）任选地碾压（roller compacting）步骤a的混合物。

在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文所述的方法获得的药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文所述的方法获得的颗粒剂。

在一些实施方案中，本发明涉及用于医药，例如用于治疗糖尿病或肥胖的如本文所述的组合物或颗粒剂。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗糖尿病或肥胖的方法，包括施用本文所定义的组合物或颗粒剂。

描述

在一些实施方案中，本发明涉及从颗粒剂和赋形剂的掺合物制备的片剂。在一些实施方案中，术语“颗粒剂”指聚集成更大颗粒的颗粒。在一些实施方案中，通过使小颗粒聚集成大团块形成“颗粒剂”。在一些实施方案中，术语“颗粒物”指几种颗粒剂，例如两种或更多种颗粒剂。使用高浓度（即2-5%(w/w)）的润滑剂硬脂酸镁通过碾压制备颗粒剂，所述颗粒剂包含促进药物吸收的物质。本发明人惊奇地发现用于干法制粒过程的颗粒剂的润滑剂/赋形剂掺合物的混合时间没有降低片剂的机械强度，延长片剂的崩解时间或增加片剂脆碎度方面的不利影响。与通常所知相反，看到了用于颗粒剂的润滑剂/赋形剂掺合物的混合时间对片剂的药学技术性质的无或甚至有益的影响，即获得了最终片剂的未改变的或更高的抗碎强度和未改变的或更低的脆碎度。

类似地，该颗粒剂的大小和制粒的程度令人惊奇地不受用于颗粒剂的润滑剂/赋形剂掺合物的混合时间变化的影响。

因此，在一些实施方案中，本发明提供了更大的时间窗口，其中用于颗粒剂的润滑剂/赋形剂掺合物的混合步骤可以在片剂制造中进行，对于片剂性质，例如机械强度和/或脆碎度没有不利影响。

药物组合物

在一些实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的颗粒剂，其中通过在制粒之前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的药物组合物，其中通过混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得组合物。