[发明专利]呫吨酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种呫吨酮类衍生物及其制备方法和其作为抗肿瘤药物方面的应用，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤即癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病，其导致的死亡已位居各类死因的首位。恶性肿瘤的治疗，已成为世界各国医药领域的重大科研课题。多年来人们一直都致力于研究肿瘤治疗的途径和方法, 这当中包括放射治疗、药物治疗及手术治疗等。在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占有重要的地位。目前许多抗肿瘤药物被运用于临床治疗，然而人们发现, 几乎所有的抗肿瘤药物都存在着抑瘤效应不明显，不能有效地抑制肿瘤恶化，并普遍都存在着选择性低、在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞、毒副作用大、价格昂贵等缺陷。因此，研制高效、低毒、选择性高的抗肿瘤药物就成为人们亟待解决的问题，而不断地发现具有优良抗肿瘤活性的新化合物以用于肿瘤的治疗成为解决这一问题的关键。

在抗肿瘤药物的研发上，丰富、结构多样的天然产物，如中草药的活性成分、微生物的二级代谢物、海洋生物的微量活性组分等，为发现有效的抗肿瘤新药提供了宝贵的资源库。然而，天然产物来源于异源生物，对人体常表现出活性和毒性共存或活性不够强等问题，或因含量很低、难于从天然原料中取材料，或因结构复杂，难于合成，影响开发前途。故以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物，利用其母体骨架为模板，对其进行结构修饰，或从易得的基本原料出发，合成出该先导化合物的系列衍生物、类似物或结构简化物，并进行后期的药效评价，使之发展成为抗肿瘤新药是当前抗肿瘤药物开发的主要思路和途径之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-羟基-3-取代的呫吨酮衍生物；

本发明的另一目的是提供上述呫吨酮衍生物的制备方法；

本发明还有一个目的是提供上述呫吨酮衍生物在抗肿瘤方面的医药用途。

本发明实现过程如下：                                                                               

通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H；

其药学上可接受的盐为通式（I）所示的化合物与质子酸反应生成的盐或是其与活泼卤代烷反应形成的季铵盐。

所述的质子酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、酒石酸、水杨酸或草酸。

所述的活泼卤代烷为甲基卤、乙基卤、苄基卤。

通式（I）所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1） 以邻羟基苯甲酸与间苯三酚为原料，经醚化、关环反应构建呫吨酮母体化合物1,3-二羟基呫吨酮；

（2） 1,3-二羟基呫吨酮与1,ω—二卤代烷发生醚化反应制得1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮；

（3） 1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮与胺或杂环化合物反应得相应的呫吨酮衍生物，产物经过重结晶或柱层析的方法进行分离纯化，

合成路线如下：

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H。

上述步骤（1）中，以水杨酸、间苯三酚为原料，在POCl₃溶液中ZnCl₂做催化剂下环合得到1, 3-二羟基呫吨酮, 其中催化剂氯化锌的活性是该步反应的关键，使用前要活化，活化的方法为：把氯化锌加热至熔融状态，然后不断搅拌，缓慢降温，获得粉末状的活性氯化锌。

上述步骤（2）中，醚化反应，以1,ω—二卤代烷和1, 3-二羟基呫吨酮为原料，在碱性条件下醚化，所述的双卤代烷为1,ω-二溴代烷或1,ω-二碘代烷，碱性条件为弱碱碳酸钾或碳酸钠。