[发明专利]2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法。

背景技术

2-氨基吡啶-4-甲醇是一种重要的精细化工中间体，广泛应用在医药和农药等有机中间体。目前国内还没有公开有关合成2-氨基吡啶-4-甲醇方法的报道。

企业中使用较为普遍的生产路线为2-氨基-4-甲基吡啶经氨基保护，甲基氧化，羧酸酯化，酯还原得到产品，该生产工艺如下：

第一步酰基化和第二步氧化反应可采用公开号为CN102249992A的专利文献中的公开的方法，其中，第一步酰基化反应中酰基化试剂可采用乙酰氯或者醋酸酐，同时乙酰氯或者醋酸酐也作为溶剂使用，该步骤制备完成后会产生大量的废水，溶剂回收困难。

第二步氧化反应中，由2-乙酰氨基-4-甲基吡啶合成2-乙酰氨基-吡啶-4-甲酸时，要用到大量氧化剂高锰酸钾，会不可避免的产生大量废渣，废液。这样不但增加了废固和废液处理成本，而且对环境污染严重。该工艺收率又低，不易工业化生产。

第三步酯化反应过程中同时脱除乙酰基，该步整体反应收率仅能达到34%左右，收率较低，不适于工业化生产。第四步还原反应中，需要采用价格昂贵四氢铝锂，成本高，后处理困难。目前国内外均未见适于工业化生产的2-氨基吡啶-4-甲醇制备方法，

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种以2-氯异烟酸为原料，路线短、收率高、成本低和适合工业化生产的生产2-氨基吡啶-4-甲醇的方法。

本发明以2-氯异烟酸为原料，在氯化亚砜作用下与小分子醇进行酯化反应，再经过硼氢化钠将酯还原成醇，最后在和氨水在铜类催化剂催化下进行氨化反应得到目标产物2-氨基吡啶-4-甲醇，具体方案如下：

一种2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法，包括：

（1）酯化反应：将2-氯异烟酸和氯化亚砜与醇溶剂混合均匀，混合物升温至回流并保持回流4～6h，反应结束，去除醇溶剂，反应液调pH值8～9，后处理得到2-氯异烟酸酯；

（2）还原反应：将2-氯异烟酸酯、以及硼氢化钠和催化剂与有机溶剂混合均匀，混合物升温至回流并保持回流3～6h，反应结束，反应液调pH值4～5，去除有机溶剂，后处理得到2-氯吡啶-4-甲醇；

（3）氨化反应：将氨水、2-氯吡啶-4-甲醇和铜催化剂混合均匀，在压力6atm～13atm、温度110～150℃条件下反应15～20小时，反应结束，去除未反应的氨水，后处理得到2-氨基吡啶-4-甲醇。

上述反应过程如下式所示：

步骤（1）中，所述的醇溶剂为小分子醇溶剂，作为优选，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇，这些醇溶剂，廉价易得，且无（低）毒环保；所得2-氯异烟酸酯为2-氯异烟酸甲酯、2-氯异烟酸乙酯、2-氯异烟酸异丙酯、2-氯异烟酸正丙酯或2-氯异烟酸正丁酯，即对应的R为甲基、乙基、异丙基、正丙基或正丁酯。

步骤（1）中，为保证底物反应完全，同时避免原料的浪费，所述的醇溶剂与2-氯异烟酸的重量比优选为5～15：1，进一步优选为8：1，所述的氯化亚砜与2-氯异烟酸的摩尔比优选为1～3：1，进一步优选为1.2：1。为避免副反应的发生，该步骤在2-氯异烟酸氯化亚砜与醇溶剂混合时一般在低温下进行，例如一般在在0～5℃条件下混合。该步骤反应完成后，后处理可采用常规后处理方法，例如反应液调pH值8～9后，再经萃取、水洗和干燥得无色液体2-氯异烟酸。

步骤（2）中，所述的有机溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的至少一种。所述的催化剂为氯化锂、氯化锌、三氯化铝、氯化钙或碘。所述的有机溶剂与2-氯异烟酸酯的重量比优选为2.5～10：1，进一步优选为6：1；所述的硼氢化钠与2-氯异烟酸酯的摩尔比优选为1～2：1，进一步优选为1.5：1；所述的催化剂与硼氢化钠的摩尔比优选为0.1～1：1，进一步优选为0.3：1。该步骤中，采用硼氢化钠对酯基进行还原，反应条件温和，后处理简单，解决了现有技术采用四氢铝锂所带来的技术问题。该步骤中硼氢化钠作为还原剂，起到还原的作用，催化剂的作用是增强硼氢化钠的还原性。

步骤（2）中，为防止副反应的发生，避免局部高温，2-氯异烟酸酯、硼氢化钠、催化剂与有机溶剂混合一般在低温下进行，一般是在0～10℃条件下进行混合。该步骤反应完成后，同样可以采用现有的后处理方法，例如可以采用如下方法：调pH值4～5后，然后蒸出溶剂，再经萃取、水洗和干燥得无色液体2-氯吡啶-4-甲醇。