[发明专利]使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物

说明书

本申请是申请号为200780014734.3、申请日为2007年4月19日、发明名称为“使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明大体来说涉及免疫学、细菌学、疫苗调配、蛋白质稳定性和工艺过程开发领域。更具体来说，本发明涉及抑制免疫原性组合物沉淀的新颖调配物。

背景技术

生物制药领域一般公认，改进免疫原性组合物(例如，蛋白质免疫原、多糖-蛋白质连结物)的稳定性是一个必需且特别需要的目标。举例来说，免疫原性组合物当投与患者时，须看起来新鲜、品质优良且专门的。免疫原性组合物的稳定性和／或物理性质的任何改变(诸如颜色改变、变浑或浑浊)都可能使患者或用户对产品失去信心。此外，由于许多免疫原性调配物是分配于多剂量容器中，故必须确保随时间流逝活性成分(例如，多糖-蛋白质连结物)的剂量均匀(例如，浑浊溶液可导致不均匀的剂量模式)。另外，免疫原性组合物须在其“预期”保存期限内具活性，其中使免疫原性组合物失去活性或其它不合需要的形式(例如，聚集)的任何破坏都会降低产品的总浓度。

若干文献中的报道表明，特定免疫原性组合物(例如，蛋白质免疫原、多糖-蛋白质连结物)的稳定性至少部分取决于特定蛋白质或载体蛋白(胡(Ho)等人，2001；胡(Ho)等人，2002；波尔加诺(Bolgiano)等人，2001)。举例来说，与破伤风类毒素(tetanus toxoid，TT)或CRM₁₉₇载体蛋白连结的C群脑膜炎球菌(meningococcal C，MenC)多糖和b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b，Hib)多糖的稳定性分析揭示视载体蛋白而定不同的稳定性概况(胡等人，2002)。在另一研究(胡等人，2001)中，分析来自两个不同制造商的MenC-CRM₁₉₇连结物(胡等人，2001)，其中MenC—CRM₁₉₇连结物的连结化学和连结物多糖的长度不同(二者具有相同的载体蛋白，CRM₁₉₇)。来自这项研究的数据进一步表明，诸如连结化学(例如，直接或经由化学联接基团还原胺化)、连结位点的数量、多糖链长、pH值、存储缓冲剂、存储温度和冷冻／解冻循环等因素也会影响免疫原性组合物的稳定性。

因此，当研发用于免疫原性组合物的调配物时，须考虑许多因素以确保得到安全、稳定、稳固和节省成本的产物。所述考虑因素包括(但不限于)免疫原性组合物的化学稳定性(例如，糖水解、多糖解聚合、蛋白质的蛋白水解或发酵)、免疫原性组合物的物理／热稳定性(例如，聚集、沉淀、吸附)、免疫原性组合物与容器／密封物系统的相容性、免疫原性组合物与无活性成分(例如，缓冲剂、盐、赋形剂、防冻剂)之间的相互作用、制造工艺、剂型(例如，冻干形式、液体)、装运、存储和处理过程中所遇到的环境条件(例如，温度、湿度、剪切力)和制造与使用之间的时间长度。

所属领域中已提出，诱导蛋白质二级和三级构型改变的硅油可能会引起在某些蛋白质药物制剂中所见的聚集／沉淀(琼斯(Jones)等人，2005)。举例来说，19世纪80年代的若干报道涉及到由一次性塑料注射器释放的硅油为引起人类胰岛素聚集的病原体(辰特罗(Chantelau)和伯杰(Berger)，1985；辰特罗(Chantelau)等人，1986；辰特罗(Chantelau)，1989；伯恩思坦(Bernstein)，1987；鲍德温(Baldwin)，1988；科利尔(Collier)和道森(Dawson)，1985)。辰特罗等人(1986)观察到，在三次或三次以上从十剂量的胰岛素制剂抽出(使用硅化一次性注射器)后，小瓶会因硅油污染而开始变浑浊，从而导致胰岛素聚集和失活(辰特罗等人，1986)。不合理的是，硅油是塑料注射器的必需组分，因为其用于润滑橡胶柱塞并且便利将柱塞移下注射管(即，硅油改进调配物的可注射性)。

此外，由于硅油还用作用于使蛋白质吸附最小化的玻璃小瓶的涂层；在填充程序期间防止橡胶塞堆集的润滑剂；对玻璃和弹性密封物的可加工性／机械加工性至关重要的润滑剂；和便利针头穿透小瓶的橡胶塞的润滑剂，故硅油的使用不限于注射器。另外，注射器、玻璃小瓶、橡胶塞等的硅化并非充分可控制和标准化的过程，且因此各批次间存在硅油含量高可变性。

因此，所属领域中不断需要增强免疫原性组合物的稳定性且抑制其沉淀的调配物。

发明内容