[发明专利]一种硫普罗宁组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种硫普罗宁组合物及其制备方法。

发明背景

我国是各型肝炎发病率较高的国家，多种病毒性肝炎及相关肝病是严重危害我国人民健康的常见病之一。乙肝病毒是肝炎病毒家族中的一种，由乙肝病毒感染引起，乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一，据估计全世界有超过3.5亿的乙肝患者，乙肝已成为公众健康主要关心的疾病之一。慢性乙型肝炎到目前为止治疗效果还很不满意，根本的原因是由于慢性乙型肝炎病人体内，HBV持久存在复制，很难被人体免疫功能和治疗药物所清除，使肝脏病变持续发生及发展。

硫普罗宁(Tiopronin)，化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，可广泛用作化疗及放疗保护剂、保肝剂及重金属解毒剂。硫普罗宁侧链上的游离巯基(-SH)是人体新陈代谢的保护剂，它通过清除体内自由基，保护肝线粒体结构及多种物质代谢酶，参与肝细胞蛋白代谢与糖代谢，维持肝细胞内谷胱甘肽含量，增强肝脏的解毒功能，以对抗各种肝损害，保护肝细胞结构，改善肝功能，促进肝细胞修复与再生，用于恢复肝脏功能和慢性肝炎的辅助性治疗。

硫普罗宁最早由日本Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.研制，于1964年在日本上市，随后在西德、意大利、美国、瑞士等几十个国家上市。由于硫普罗宁毒性较低，适宜慢性病的长期治疗，国外在临床上已有广泛的应用。在中国于1995年获卫生部批准上市。目前国内注射用硫普罗宁主要由河南新谊药业有限公司一家生产，中国专利CN1194678C，是一生产厂家少，市场潜力大的药物。

然而，硫普罗宁极易溶于水，稳定性差，尤其是在水中的稳定性差，有文献显示硫普罗宁在水溶液中易被金属离子和光照催化氧化游离巯基(-SH)，并分解产生大量的副产物，使产品的纯度下降，这无疑会影响该产品药用的安全和有效使用。

目前国内文献大多都是通过工艺过程的控制，以乙酸乙酯进行精制得到硫普罗宁的晶体。此方法工艺过程控制难度大，生产周期长，生产成本大，对中间体杂质α-氯代丙酰甘氨酸的控制不理想，往往超过国家标准。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要的质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其稳定性、溶解性等存在显著差异，从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

现有技术中，硫普罗宁呈白色结晶性粉末，有固定的熔点。本发明人在对硫普罗宁进行了大量的研究后，不断改变结晶工艺和结晶条件，得到了一种硫普罗宁的新晶型化合物，通过稳定性试验发现该硫普罗宁新晶型化合物较现有技术相比稳定性具有显著改善。

为使本发明硫普罗宁的新晶型化合物满足临床应用和大规模生产的需要，本发明提供了一种硫普罗宁组合物及其制备方法。

发明内容

本发明目的是提供了一种含硫普罗宁新晶型化合物的组合物及其制备方法。

本发明人在对原料药硫普罗宁进行了大量的研究后通过改变结晶方法、调整结晶条件等得到了一种不同于现有技术的硫普罗宁化合物，并且通过稳定性试验发现本发明所提供的硫普罗宁晶体化合物显著改善了稳定性。所述的硫普罗宁晶体化合物的结构式如式(I)所示：

式(I)；

该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明的目的在于提供所述的硫普罗宁晶体化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将硫普罗宁粗品溶于水中，得到硫普罗宁水溶液，过滤，滤液备用；

(2)室温下，在超声场下将步骤(1)所得的备用的滤液加入到丙酮和乙醚的混合溶液中，滤液加完后关闭超声场，降温至0～5℃，得到晶体后静置2～6小时；过滤，滤饼用丙酮和乙醚的混合溶液洗涤，减压干燥，得到所述的硫普罗宁晶体化合物。