[发明专利]一种大环内酯类化合物的制备及应用

说明书

本发明涉及一种大环内酯类化合物及制备和应用，具体是修饰改性的伊维菌素类衍生物及制备和应用。该大环内酯衍生物及其盐的化合物，如通式(I)、(II)所示：本发明化合物具有高效、安全、稳定、广谱、低毒的优异的农用杀虫杀螨活性、牲畜用杀寄生虫及医用杀尾丝虫活性。n=0，1，2，3，4，5，6或7；X代表N或者O；Y代表C1^‑，Z代表N或者O，R¹，R²选自H，C₁‑C₄烷基，或ZR¹R²选自如下结构：。

技术领域：

本发明涉及一种大环内酯类化合物的制备，具体是修饰改性的伊维菌素类衍生物及其制备方法和在农业害虫和牲畜寄生虫的防治和临床医学上的应用。

背景技术：

至今作为氯离子通道的激活剂的大环内酯典型的已经商品化的品种有阿维菌素(abamectin)，伊维菌素(Ivermectin)，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emamectin benzoate)和弥拜菌素(mi lbemectin)等。

阿维菌素是十六元大环内酯双糖苷类化合物。它是一类广谱类杀虫杀螨剂。其杀虫谱有八十余种，能有效防治双翅目、同翅目、鞘翅目和鳞翅目害虫及多种害螨等。防治谱十分广泛，具有杀虫、杀螨、杀线虫的作用，常用于农业害虫和牲畜寄生虫的防治。对多种动物胃肠道线虫、动物肺线虫、牛皮蝇蛆、虱、螨以及蜱等也有较好防治效果。但是，由于阿维菌素原药毒性为巨毒，其LD₅₀(雄性大白鼠经口)为10.7mg／kg，因而它在牲畜寄生虫的防治上受到限制，在水稻害虫防治上也受到限制；另为，由于阿维菌素应用时间较长，国内外有文献报道，小菜蛾种群对阿维菌素已经产生了较强的抗性。

伊维菌素(Ivermectin or IVM)是大环内酯类抗生素驱虫药阿维菌素(Avermectins or AVM)家族中的一员，是于二十世纪80年代初期由美国Merck公司对阿维菌素B1组分经选择性加氢还原得到的22,23-双氢衍生物。与阿维菌素相比，伊维菌素更加稳定和安全，急性毒性比阿维菌素低一倍，其LD₅₀(雄性大白鼠经口)为29.5mg／kg，但还属于高毒品种。它是目前世界上公认的具有广谱、高效、低残留特点的大环内酯类抗生素驱虫药物，已开发出多种剂型并广泛应用于畜牧业和临床医学。在伊维菌素被发现后的几十年时间里，化学家们已经基本确定了其作用机理，并对其毒性、代谢途径、耐药性等做了大量研究，这些都足以证明伊维菌素仍然具有良好的发展前景。

伊维菌素自1981年作为兽药上市以来，凭借其高效、安全、稳定、广谱的特点而广泛应用于动物保健领域并获得了巨大成功。伊维菌素在人类临床医疗领域也有广泛应用，被誉为“神药”，自1988年首次用于治疗人体盘尾丝虫病以来已经造福了几百万病患，其医疗范围也在不断拓展。在动物医学领域，针对不同的寄生虫病和不同的治疗对象，伊维菌素已被开发成多种制剂，在阿维菌素家族中其制剂种类最为齐全，应用也最广泛，这其中包括糊剂、片剂、胶囊、气雾剂、口服液、普通注射剂等传统制剂，也包括透皮吸收剂、长效注射剂、伊维菌素缓释巨丸剂、伊维菌素聚乳酸微球制剂等缓释／控释这类新型制剂。但这两类制剂都存在着不同的缺点，比如：传统制剂往往需要多次重复给药才能达到有效治疗，而新型制剂生产工艺复杂、价格昂贵，并且其辅助材料和装置在动物体内不能降解，会对动物的生理活动产生不良影响。水基制剂具有使用方便、环境相容性好的特点，近年也有报道，比如US2005／0009762A1。但由于其自身的高疏水性，这就决定了在制备伊维菌素水基制剂的过程中仍需要加入一些其他共溶剂、表面活性剂等，这就限制了其在农业作物保护方面的应用。