[发明专利]一种塞来昔布新晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及塞来昔布新晶型A及其制备方法。

背景技术

塞来昔布，商品名西乐葆（Celecoxib），是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂，由美国Searle公司研制，1999年在美国上市，用于治疗骨关节炎及类风湿性关节炎等炎症性疾病，具有胃肠道及肾脏毒性小等优点。因其可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用，具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤，是一种优良的抗炎镇痛药物。

另一方面，环氧合酶-2（COX-2）在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用，已成为肿瘤防治的新靶点。1999年美国FDA批准塞来昔布用于家族性肠癌息肉的辅助治疗，这标志着COX-2抑制剂正式用于肿瘤预防。研究表明，与具有相当COX-2抑制活性的化合物相比，塞来昔布诱导肿瘤细胞凋亡的活性更强。因此，对塞来昔布进行抗肿瘤作用机制探讨和结构优化的研究日益增多。

塞来昔布化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下：

目前上市制剂只有塞来昔布胶囊，然而塞来昔布原料药水溶性很差，影响体内吸收，作为这样一个具有显著临床疗效的药物而言，对其晶型进行研究也是大家关注的重点。

最早报道塞来昔布晶型的为原研药品公司申请的世界专利WO2001042222<POLYMORPHIC CRYSTALLINE FORMS OF CELECOXIB>，其制备塞来昔布多晶，其中，先用乙酸乙酯－庚烷溶剂，再采用DMA、DMF溶剂化物、碾磨转化得到晶型Ⅲ；天津药物研究院对塞来昔布晶型进行研究，申请4项中国专利CN102838542、CN102838543、CN102838544、CN102838545，公开塞来昔布4种晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，分别采用乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃作为溶剂体系。

本发明通过研究发现，采用不同溶剂体系和结晶方法，得到不同于现有技术的塞来昔布新晶型A，此晶型表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，晶型稳定，便于生产、运输和储存，能满足制剂原料的要求等优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种晶型稳定、易于工业化规模生产的塞来昔布的新晶型A。

本发明还提供了制备塞来昔布新晶型A的方法。

本发明塞来昔布的新晶型A可以采用下述方法制备，但本产品决不仅限于该制备方法：

（1）Claisen缩合反应：往对甲基苯乙酮和三氟乙酸烷基酯中加入碱溶液和异丙醇，升温至45～65℃，反应2～10h，暂存为反应液a；

（2）另一反应器中，将异丙醇、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和三氟乙酸升温至45～55℃，加入反应液a，继续反应0.5～2h；

（3）加水，加热至60～80℃全溶，使反应液中无固体；

（4）控制降温速率，使体系快速降温、析晶；

（5）抽滤、将结晶减压干燥4～10h，得到塞来昔布新晶型A。

其中，所述碱溶液中的碱为选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的至少一种，配制此溶液所需要的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，所述碱溶液优选甲醇钠/甲醇溶液。

所述碱溶液的质量浓度为25～35%，优选28～30%。

根据本发明的实施例，步骤（1）中Claisen缩合反应，对甲基苯乙酮与三氟乙酸烷基酯以摩尔比为1:1.0～1:1.4投料，加入异丙醇的量可以为2～6体积量（以对甲基苯乙酮计），升温反应温度为45～70℃，反应时间为2～10h。根据本发明的具体实施例，在上述的步骤（1）中，所述三氟乙酸烷基酯中的烷基为选自C1-C4烷基，优选为选自甲基或乙基中的至少一种。

根据本发明的实施例，步骤（2）中，对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比可以为1:0.8～1:1.2，三氟乙酸与对甲基苯乙酮的摩尔比可以为1:0.02～1:0.07，升温至45～55℃，加入反应液a后继续反应0.5～2h。此过程中加入结晶溶剂异丙醇，其量为对甲基苯乙酮体积的5～12倍。

根据本发明的具体实施例，步骤（3）中加水的量根据反应体系状态而定，使体系在加热至60～80℃全溶。