[发明专利]注射用精氨酸布洛芬组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用精氨酸布洛芬组合物，更具体的，涉及一种含有精氨酸布洛芬、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

精氨酸布洛芬化学名称为：反式-4-[(2-氨基3，5-二溴苄基)氨基]环己醇，分子式：C19H32O4N4分子量380.47.其结构式如下：

精氨酸布洛芬(异丁苯丙酸)是一种非甾体抗炎药（NSAID）。与其他2-芳基丙酸酯的衍生物一样在丙酸酯基团的α位置上有手性中心，故此异丁苯丙酸有两个对映异构体，并会对生理及代谢上产生不同的的影响。事实不论在实验室检测及临床试验中，(S)-(+)-异丁苯丙酸(即右旋布洛芬)才具有明显活性。目前在市场上发售的异丁苯丙酸均为外消旋体，它常被用来缓解关节炎，经痛，发热等症状。此外它也是一种镇痛药，特别是用于炎症引发的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用，但持续时间比起阿司匹林短。布洛芬是世界卫生组织指定的必备药品之一[1]。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用精氨酸布洛芬组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用精氨酸布洛芬组合物，其特征在于，该组合物的主药为：精氨酸布洛芬、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现精氨酸布洛芬在缓解关节炎时，药物脂溶性差，在体内的转运和转化时特过生物膜时间较长，且与血浆蛋白结合率低，且具有轻度的胃肠道等不良反应报道。而单一的褪黑素对治疗关节炎不能起任何作用，但它是脂溶性分子，同精氨酸布洛芬组合后可增强其对前炎性细胞因子，COX-2和诱生型NO合酶的表达以及NF-kB的活性的抑制作用，从而在治疗关节炎症缓解消化道损伤等不良反应时具有良好的协同作用，从而达到治疗目的。该组合物不仅从血液向组织的分布迅速且显著，肺、肝、肾分布较多，其他组织分布较少，血浆蛋白结合率约90%，且耐受性很好。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同30mg精氨酸布洛芬组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用精氨酸布洛芬组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以精氨酸布洛芬、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～7.5%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为1.5%～18.5%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将精氨酸布洛芬和精氨酸布洛芬组分量2～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～7.5%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为1.5%～18.5%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入HCL溶液调节pH值到6.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按精氨酸布洛芬计每瓶30mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。