[发明专利]一种制备地西他滨的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种制备地西他滨的方法。

背景技术

地西他滨（decitabine）分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征（MDS）的药物。该药由MGI Pharma公司开发，商品名为Dacogen，为注射剂。

地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制。地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制的功能。非增殖细胞对该药相对不敏感。

地西他滨是一种化疗药物。临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。该药适用于治疗MDS，适合于包括所有法国-美国-英国(FAB)分型的已接受治疗和未接受治疗的、新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。在地西他滨注射液的Ⅲ期临床试验中，170位患者（有法国-美国-英国亚型和由国际预后积分系统预测的中危1级、中危2级、高危的骨髓增生异常综合征的患者）的总体应答率为17％，包括9％的完全应答和8％的部分应答。接受地西他滨治疗的患者的总体改善率（完全应答加部分应答和血液学改善者）为30％，而只接受支持治疗的占7％。所有对地西他滨应答的患者都不依赖于输血，在经过地西他滨治疗的患者中，有35％的患者能观察到细胞学的完全应答。地西他滨在治疗过程中最常见的不良反应是嗜中性白细胞减少、血小板减少和贫血。

地西他滨为天然核苷2′-脱氧胞苷类似物，其化学名称：1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；英文名称：4-amino-1-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one；分子式为C₈H₁₂N₄O₄；相对分子量为228.2；CAS登记号为2353-33-5。

已知的地西他滨合成主要有以下3种思路：

第一种思路是阿扎胞苷脱氧法，以阿扎胞苷为原料，首先保护3′和5′位羟基，然后脱去2′位的羟基，再脱去3′和5′位羟基保护基生成地西他滨。该条路线使用的起始原料为阿扎胞苷，而且使用特殊试剂1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷、硫代氯甲酸苯酯以及三-（三甲基硅基）硅烷等，市场供应少，成本高。

第二种思路是异氰酸酯法，即1964年Pliml和Storm最早合成地西他滨的方法，是保护的2-脱氧-D-核糖与脲环合后经脱保护制备地西他滨。此方法使用较昂贵的异氰酸银，糖苷化后再合环，合成路线较长，异构体分离难，且操作条件苛刻，采用较少。

第三种是5-氮杂胞嘧啶直接糖苷化，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷（HMDS）反应制备双硅基保护物，然后与保护的2-脱氧-d-核糖直接缩合，脱去保护基，最后异构体分离得到地西他滨。2-脱氧-d-核糖的1位离去基团的不同及3,5位羟基保护基的不同，形成不同的合成路线。但是该方法甲硅烷基化试剂可选择性小、用量大，并且需对每一步得到的中间产物进行分离除杂，操作较为复杂，不适于工业化生产。

因此，开发一种工艺简单，并且能得到高收率和高纯度的地西他滨的制备方法是所属领域的技术难题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种制备地西他滨的方法，所述方法拓宽了甲硅烷基化试剂的选择范围。

所述制备地西他滨的方法包括：采用双(三甲基硅基)硫酸酯和/或六甲基二硅脲作为5-氮杂胞嘧啶的甲硅烷基化试剂。

所述制备地西他滨的方法包括以下步骤：

（1）采用双(三甲基硅基)硫酸酯和/或六甲基二硅脲作为甲硅烷基化试剂与5-氮杂胞嘧啶在有机溶剂中进行甲硅烷基化反应；

（2）将步骤（1）得到的反应混合物与D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物和催化剂混合进行偶联反应；

（3）可选地，改变步骤（2）得到的反应混合物的溶剂；

（4）进行脱保护反应，得到地西他滨。