[发明专利]一种制备地西他滨的方法

权利要求书

1.一种制备地西他滨的方法，包括：采用双(三甲基硅基)硫酸酯和/或六甲基二硅脲作为5-氮杂胞嘧啶的甲硅烷基化试剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）采用双(三甲基硅基)硫酸酯和/或六甲基二硅脲作为甲硅烷基化试剂与5-氮杂胞嘧啶在有机溶剂中进行甲硅烷基化反应；

（2）将步骤（1）得到的反应混合物与D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物和催化剂混合进行偶联反应；

（3）可选地，改变步骤（2）得到的反应混合物的溶剂；

（4）进行脱保护反应，得到地西他滨；

优选地，所述甲硅烷基化试剂与5-氮杂胞嘧啶的摩尔量之比为(2～3):1，特别优选为(2.2～2.5):1。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为非质子有机溶剂，进一步优选为非甲硅烷基化的非质子有机溶剂，更优选为二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的1种或至少2种的组合，特别优选为乙腈；

优选地，步骤（1）所述有机溶剂的用量为5～150L/(kg5-氮杂胞嘧啶)，进一步优选为10～120L/(kg5-氮杂胞嘧啶)，特别优选为20～100L/(kg5-氮杂胞嘧啶)；

优选地，步骤（1）所述甲硅烷基化反应的温度为0℃～甲硅烷基化反应混合物的回流温度，进一步优选为20℃～甲硅烷基化反应混合物的回流温度，特别优选为20℃～100℃。

4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物在其1位具有离去基团，并且由作为前体的D-2-脱氧呋喃核糖的羟基被酰化得到；优选地，所述离去基团为卤素，特别优选为氯；优选地，所述酰基优先地选自对甲苯甲酰基或对氯苯甲酰基；

优选地，步骤（2）所述D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物为1-氯-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖和/或1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖；

优选地，步骤（2）所述催化剂为路易斯酸，进一步优选为四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、醚合三氟化硼、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三甲基甲硅烷基全氟丁基磺酸酯中的1种或至少2种的组合，特别优选为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；

优选地，步骤（2）所述偶联反应的温度为0℃～偶联反应混合物的回流温度，进一步优选为25℃～偶联反应混合物的回流温度，特别优选为25℃～100℃。

5.如权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，用于步骤（4）所述脱保护反应的溶剂为醇类，进一步优选为C₁-C₄醇，特别优选为甲醇；

优选地，步骤（4）所述脱保护反应在碱性试剂的存在下进行，进一步优选在醇钠和/或氨的存在下进行，特别优选在甲醇钠、乙醇钠和/或氨的存在下进行。

6.一种制备地西他滨的方法，包括以下步骤：

（1）采用甲硅烷基化试剂与5-氮杂胞嘧啶在有机溶剂中进行甲硅烷基化反应；

（2）将步骤（1）得到的反应混合物与D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物和催化剂混合进行偶联反应；

（3）可选地，改变步骤（2）得到的反应混合物的溶剂；

（4）进行脱保护反应，得到地西他滨。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述甲硅烷基化试剂为双(三甲基硅基)硫酸酯和/或六甲基二硅脲；

优选地，步骤（1）所述有机溶剂为非质子有机溶剂，进一步优选为非甲硅烷基化的非质子有机溶剂，更优选为二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的1种或至少2种的组合，特别优选为乙腈；

优选地，步骤（1）所述有机溶剂的用量为5～150L/(kg5-氮杂胞嘧啶)，进一步优选为10～120L/(kg5-氮杂胞嘧啶)，特别优选为20～100L/(kg5-氮杂胞嘧啶)；

优选地，步骤（1）所述甲硅烷基化试剂与5-氮杂胞嘧啶的摩尔量之比为(2～3):1，特别优选为(2.2～2.5):1；

优选地，步骤（1）所述甲硅烷基化反应的温度为0℃～甲硅烷基化反应混合物的回流温度，进一步优选为20℃～甲硅烷基化反应混合物的回流温度，特别优选为20℃～100℃。