[发明专利]一种比伐卢定的制备方法无效
| 申请号： | 201310210329.6 | 申请日： | 2013-05-30 |
| 公开（公告）号： | CN103319570A | 公开（公告）日： | 2013-09-25 |
| 发明（设计）人： | 宓鹏程;刘建;马亚平;袁建成 | 申请（专利权）人： | 深圳翰宇药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/08 | 分类号： | C07K7/08;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京北翔知识产权代理有限公司 11285 | 代理人： | 张广育;姜建成 |
| 地址： | 518057 广东省深圳市南山区*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 伐卢定 制备 方法 | ||
1.一种比伐卢定的制备方法，包括以下步骤：
1)选择合适的固相载体；
2)制得Fmoc-Leu-固相载体；
3)脱除Fmoc保护后以1-3倍的投料比加入相应氨基酸进行偶联，从而依次完成Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH的偶联；
4)脱除Fmoc保护后以4-8倍的投料比加入Fmoc-Gly-OH进行偶联，重复偶联4次；
5)脱除Fmoc保护后以1-3倍的投料比加入相应氨基酸进行偶联，从而依次完成Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-D-Phe-OH的偶联，得到比伐卢定树脂；
6)用裂解试剂将比伐卢定从比伐卢定树脂上裂解下来，得到粗肽；
7)所述粗肽经过纯化，转盐，最终得到精制比伐卢定。
2.权利要求1的方法，其中步骤1)中所述的固相载体为Wang树脂。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤4)中Fmoc-Gly-OH的偶联体系选自DIC/HOBt、HATU/HOAt/DIPEA、PyBOP/HOBt/DIPEA中的一种。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中步骤4)中Fmoc-Gly-OH的偶联反应时间为10min-30min。
5.权利要求1-3任一项的方法，其中步骤6)中所述的裂解试剂为TFA、TIS和H2O的混合物。
6.权利要求5的方法，其中TFA∶TIS∶H2O＝92∶4∶4(V∶V)。
7.权利要求1-3任一项的方法，其中步骤7)中所述的纯化为反相高效液相色谱纯化。
8.权利要求7的方法，其中所述反相高效液相色谱的色谱柱为反相C18柱。
9.权利要求1-3任一项的方法，其中步骤7)中所述的转盐是转成三氟乙酸盐形式。
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