[发明专利]一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，属于有机合成领域。

背景介绍

1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪在药物化学以及有机合成领域有着广泛的应用，尤其作为特力利汀的一种重要中间体。特力利汀化学名为3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，商品名为Tenelia，该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011年9月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。

1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪主要有以下方法

原研公司三菱制药的专利WO2002/014271公布了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法以剧毒的三氯氧磷为缩合试剂，同时收率极低，不适合于进行工业化的放大生产。

原研公司三菱制药的专利WO2012/165547公布了另一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法同样以剧毒的十硫化四磷为缩合试剂，不适合于进行工业化的放大生产。

我们的制备方法对这一缺陷进行了改进。

发明内容

本发明公开了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式I)的制备方法，该方法以化合物IV为起始原料，通过缩合反应得到化合物II，II经过脱除氨基保护基得到化合物I，该方法避免了使用剧毒品作为缩合试剂，同时反应收率高，安全性好，基本无工业三废，适合于大规模的工业化生产。

本发明所提供的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法如下：

将化合物IV与苯肼加入到C1-C6的脂肪醇中，加入吸水剂，升温回流反应至反应完全，减压去除溶剂得到中间态III；将中间态III加入到四氢呋喃中，加入缩合试剂以及有机碱，40℃～60℃反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至中性，萃取，浓缩得化合物II。

其中，R为叔丁氧羰基或者乙酰基或者苄基氧羰基

所述的吸水剂为无水硫酸钠或者硫酸铜或者无水硫酸镁；

所述的缩合试剂为Lawesson试剂或者Davy试剂或者Japanese试剂或者Belleau试剂；

所述的有机碱为吡啶或者三乙胺。

本发明设计环保，工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。

下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。

具体实施方式

以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。

实施例1：

(1)化合物IIA的制备：

在10L的反应瓶内投入1-乙酰乙酰基基-4-叔丁氧羰基哌啶(1319g，4.89mol)，苯肼(528g，4.89mol)，硫酸钠1040g和溶剂乙醇8L，75-85℃回流2-3小时，旋干溶剂乙醇得棕色固体IIIA。往反应瓶中加入Lawesson Reagent(1000g，2.47mol)，四氢呋喃8L及吡啶400mL，控温度于50℃～55℃反应过夜，反应完毕，旋干溶剂后，加入二氯甲烷溶解，加入6N氢氧化钠洗涤2次，有机相用1N盐酸洗涤，最后加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得IIA固体1448g，收率：87％。

(2)1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备：

在10L三口瓶中投入化合物IIA(1400g，4mol)，饱和氯化氢/乙酸乙酯(5.5L)，室温搅拌过夜，反应完毕，过滤，固体加水溶解，水相用MTBE洗涤后，冷却到10℃左右。加入6N氢氧化钠调节pH至10-11后析出大量白色固体。过滤，水洗滤饼。滤饼用二氯甲烷溶解，加入无水硫酸钠干燥，50℃旋干得类白色固体I：852g，收率86％。

实施例2：

1)化合物IIB的制备：