[发明专利]一种卡泊芬净中间体及其盐的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种高纯度卡泊芬净中间体及其盐的分离纯化方法。 

背景技术

醋酸卡泊芬净为半合成棘白菌素类化合物，具有良好的抗菌活性，适用于念珠菌病属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、球孢子菌属和牙生菌属真菌引起的感染，同时可用于卡氏肺囊虫引起的感染。2001年2月被美国FDA批准用于曲霉菌感染的治疗。 

本品中文化学名：1-[4R,5S]-5-[(2-氨乙基)氨基]-N2-（10,12）-二甲基-1-氧代十四烷基）-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-纽莫康定B0，CAS Registry Number为162808-62-0，结构式如下。 

本品的制备方法披露于诸多专利及文献中，例如WO9421677、WO9624613、US5792746、US5936062、US2008319162、WO9747645、WO02083713、WO2010008493 、US2010168415、US2008319162 、WO2010064219、WO2009151341 、CN102367267、CN101792486、J. Org. Chem.1999, 64, 2411-2417以及J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343等均描述了卡泊芬净及其盐的制备方法。其中起始原料、中间体或成品醋酸卡泊芬净都需要通过制备柱进行分离纯化，文献J. LIQ. CHROM. & REL. TECHNOL. 24(6), 781-789(2001) 报道的醋酸卡泊芬净及其中间体的分离纯化方法，使用了C18反相制备柱，乙腈和水的酸性溶液作为流动相，柱效不低于15000塔板数/米。 

文献Journal of antibiotics,45,1853(1992)报道了一种合成卡泊芬净的起始原料纽莫康定B0的纯化方法，使用硅胶键合氨基柱，乙酸乙酯：甲醇：水作为洗脱剂，合并含量较高的收集液并旋干，用甲醇和乙酸异丙酯结晶，得到99%以上的纽莫康定B0。 

采用纽莫康定B0为起始原料合成卡泊芬净的合成路线如下： 

化合物3是合成卡泊芬净的重要中间体，纯度和质量直接决定着成品的质量。文献US2009291996和US2009324635报道了卡泊芬净及其盐的纯化方法，这两篇文献同时也报道了利用中压反相C18柱纯化苯硫酚取代纽莫康定铵盐（化合物3）的方法。已有文献对化合物3的纯化存在如下缺点：1）使用制备色谱系统，设备要求高；2）采用C18反相填料，流动相用量大，成本高；3）大量流动相旋干过程中产生高盐份，产品稳定性差；4）大量流动相的使用，废水产生过多。现有的技术很难实现工业化生产，因此，需要建立一种化合物3的分离纯化方法。

发明内容

本发明主要解决了制备卡泊芬净的工艺过程中化合物3纯化困难、设备要求高、“三废”量大、制造成本高等问题。 

本发明的目的是提供一种醋酸卡泊芬净中间体—化合物3的分离纯化方法。根据文献J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343制备化合物3，然后过离子交换柱的方法分离纯化，使工艺简便、纯化效率高、易于工业化。 

本发明采用了下列技术方案： 

本发明提供了一种醋酸卡泊芬净中间体的分离纯化方法，包括如下步骤：

1）取卡泊芬净中间体-化合物3溶于溶剂1中，上样到阳离子交换树脂柱；

2）首先用水洗脱，再依次用溶剂2、溶剂3洗脱，收集溶剂3洗脱液中纯度99%以上的部分；

3）将收集的含高纯度化合物3的洗脱液真空旋干，将残留物溶于溶剂4中，依次用5%碱水洗涤、水洗至中性，往有机相中滴加溶剂5使析出固体，制得高纯度化合物3。

本发明所使用的化合物3采用文献J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343所述的方法制备，该文献方法的相关内容并入本发明的说明书中。