[发明专利]一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种硫辛酸糖类衍生物，及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

硫辛酸（Alpha-lipoic acid，LA）是类维生素类活性功能分子，1950年发现于动物肝脏中，它具有抗氧化、抗胆固醇、减少自由基的损害、稳定血糖、降糖及平衡血糖浓度等作用，早期受关注的是其氧化性，与还原态二氢硫辛酸(DHLA)一起被誉为“万能抗氧化剂”，同时硫辛酸在体内维生素C和维生素E缺乏时，还可作为替代物发挥作用。近年来的研究表明，硫辛酸还具有抗肿瘤的功效。

Zhang等于2010年在《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》第20期3078-3083页报道题为Synthesis and anticancer evaluation of α-lipoic acid derivatives（硫辛酸衍生物的合成及抗肿瘤活性表征）的文章，文中主要介绍了硫辛酸酰胺系列衍生物作为抗肿瘤分子研究，结果表明，衍生物具有很高的抗肿瘤活性，体外肿瘤抑制过程中，对NCI-460, HO-8910, KB, BEL-7402和PC-3细胞株均具有显著作用。徐庙军等于2012年在《化学通报》第75期第9卷p837-841页发表的题为“α-硫辛酸及其酰肼衍生物的合成和抗肿瘤活性研究”的文章表明，以硫辛酸为先到物可以获得具有显著看肿瘤功效的活性分子。

此外，Kaskiw等在2008年在《Bioorganic & Medicinal Chemistry》第16期3209-3217页发表题为Synthesis and cytotoxic activity of diosgenyl saponin analogues（皂甙衍生物的合成及细胞毒活性研究）的文章，文中发现，皂角苷硫辛酸衍生物具有非常好的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞株SK-N-SH、Hela cell和MCF-7的IC50值分别达到了4.81.7.31和6.91μM。

但是，由于硫辛酸的水溶性较差，所以限制了其在制药领域中的应用。

糖类是一种非常好的助效基团，引入药物中能改善其多种理化性质。Lerchen H G等于2001发表于《Journal of Medicinal Chemistry》第44期4186–4195页 Design and Optimization of 20-O-Linked Camptothecin Glycoconjugates as Anticancer Agents（设计和优化抗肿瘤药物-喜树碱20-O-连接糖缀合物）等报道的糖类引入紫杉醇和喜树碱后，对其药理活性有了明显的改善和Alaoui A E等于，2006发表于《Journal of Organic Chemistry》第71期9628–9636页的Protecting Groups for Glucuronic Acid: Application to the Synthesis of New Paclitaxel (Taxol) Derivatives（保护基为葡萄糖醛酸：应用与合成新型紫杉醇衍生物）。

发明内容

本发明的目的在于以硫辛酸作为基础药效物质，通过巯基糖代，开发一种新颖的抗肿瘤活性化合物。本发明不仅获得了系列糖基硫辛酸衍生物，并对应进行抗肿瘤活性研究，表明硫辛酸糖类衍生物具有显著的抗肿瘤活性。

为了达到上述发明目的，本发明公开了一种硫辛酸糖类衍生物其结构通式如式Ⅰ所示：

                                                   

    其中：

1)      式Ⅰ中R₁和R₂为2, 3, 4, 6-四乙酰化-β-D-吡喃葡萄糖；

2)      式Ⅰ中R₁和R₂为2, 3, 4-三乙酰化-β-D-吡喃木糖；

3)      式Ⅰ中R₁和R₂为2, 3, 4, 6-四乙酰化-β-D-吡喃半乳糖；

4)      式Ⅰ中R₁和R₂为2, 3, 4, 6-四乙酰化-β-D-吡喃甘露糖；