[发明专利]1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的制备方法和应用。

背景技术

20世纪80年代开始，随着研究的不断深入，核苷类药物已成为抗艾滋病（HIV)、肝炎（HBV/HCV)、SARS（HCoV)等病毒性疾病的主流药物。

2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物因其具有更高的抗病毒活性和更低细胞毒性而备受关注，如抗HIV的司他夫定（Stavudine，d4T)、对HIV具有良好的抑制作用的同时又具有高效抗HBV活性的依夫他滨（Elvucitabine，β-L-Fd4C）、对拉米夫定（Lamivudine，3TC；系统命名：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮）和齐多夫定（Zidovudine，AZT；系统命名：1-(3-叠氮基-2,3-二脱氧-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶）的突变株都具有良好的抑制作用的Reverset（RVT)、治疗HIV的一线药物2′,3′-二脱氧肌苷（Didanosine，ddI）等。而此类核苷类药物均是由相同的或结构相同而构型不同的糖基部分和碱基部分组成，其生产难度和生产成本主要取决于糖基部分。传统的合成方法是先合成核苷，之后选择性对糖基部分2′,3′位脱氢脱氧，这类方法合成路线长、总收率低、成本昂贵且使用到毒性极大的化合物（如三丁基锡化合物、苯硒等），使得2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物的成本较高，加重患者的负担。另外，该方法不利于分子多样性合成，极大的限制了2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物的研发及制备。

如果以1-O-烷基(或乙酰基)-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢呋喃糖或1-O-烷基(或乙酰基)-2,3-二脱氧呋喃糖与碱基反应，则能大大优化反应的路线，简化反应的操作，提高反应的效率且不需要使用到上述所述的毒性大的化合物，既能降低药物的成本，又能加速2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物的研发。但是，由于1-O-乙酰基2,3-二脱氧-2,3-二脱氢呋喃糖非常不稳定，极易生成呋喃衍生物，因此实用价值不大。而1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢呋喃糖比较稳定，使其成为2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物的重要合成中间体。然而，现有技术中合成1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢呋喃糖或1-O-烷基-2,3-二脱氧呋喃糖的方法较少，例如，以2-脱氧-D-核糖为原料经过碘代、消除合成1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖（化合物22）的路线：

但是，通过该路线进行合成时，存在步骤复杂、产率低、同时生成副产物硫醚21以及使用剧毒试剂碘甲烷等缺点。

因此，发展一种新的步骤简单、成本低、收率高且对环境友好的合成1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的方法变得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术合成1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖时存在的步骤复杂、成本高、收率低，对环境不友好等问题，提供一种制备1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的新的方法，该方法具有步骤简单、成本低、收率高且对环境友好的优点。

本发明的目的还在于提供上述方法在制备核苷类药物中的应用。

本发明的发明人经过深入的研究发现，通过在碱性化合物存在下，将特定的式II所示结构的糖苷化合物与磺酰化试剂进行接触，能够以简单的步骤、低成本、高收率且对环境友好地得到1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖，从而完成了本发明。

既，本发明提供一种1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的制备方法，所述1-O-烷基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的结构为式Ⅰ所示结构的化合物，其中，该方法包括如下步骤：

在碱性化合物存在下，将式II所示结构的糖苷化合物与磺酰化试剂进行接触，得到式Ⅰ所示结构的化合物，

式Ⅰ式II

式Ⅲ

其中，在式Ⅰ和式II中，R¹为碳原子数为1-6的直链或支链烷基；R²为式Ⅲ所示的基团；