[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体进说涉及包含CBLB612或其药学上可接受盐的药物组合物，更具体地说，本发明涉及包含作为活性组分CBLB612或其药学上可接受盐、特定的赋形剂、额外的pH调节剂或缓冲盐体系、稳定的pH为5.0～8.0的药物冻干组合物。

背景技术：

本发明的组合物包含作为药物活性组分的具有式I结构的CBLB612酯质多肽或其药学上可接受盐。CN101242852A公开这种酯肽作为NF-κB诱导物在保护哺乳动物免受应激暴露(例如放疗和癌症治疗)中的用途。CBLB612是在优

式I

化先导化合物过程中产生的一个合成新型结构脂肽分子，这种分子结构上模仿天然存在的支原体抗凋亡因子。作为人类菌群的天然产物，这些因子作为药物时可能不会产生不良的急性炎症反应。它的结构就是一个含有一个修饰基团(棕榈酸酯)的十肽化合物，为酯质多肽。主要通过激活TLR2/TLR6受体复合物和随后的NF-κB的信号，从而抑制正常细胞由应激诱导的细胞凋亡活动。CN101242852A公开这种酯肽有助于保护造血(HP)系统，增加小鼠和猴子接触致死剂量辐射后的生存率。通过研究具有防辐射性能的CBLB612发现，CBLB612除在癌症治疗的多种模式放射和化疗中选择性地保护健康组织外，还与其能诱导和调动造血干细胞(HSC)到外周血液中有关。通过TLR2依赖诱导一些细胞因子，包括G-CSF(粒细胞集落刺激因子)等。CBLB612的造血干细胞诱导程度提示该化合物潜在的应用远比辐射保护本身更为广泛。对造血干细胞的积极影响有助于其作为造血系统的一个保护剂的效力。

初步研究结果发现，CBLB612具有和CBLB-502相似的特性外，还能在老鼠和猴子中刺激造血干细胞(HSC)的增殖，并诱使它们从骨髓流通到外周血液。在小鼠和猴实验中，CBLB612的疗效超过G-CSF的疗效和G-CSF+AMD3100(Genzyme公司的Mozibil)联合的疗效。这种化合物对造血干细胞的积极影响有助于其作为造血系统的一个保护剂的效力。CBLB612的造血干细胞诱导程度提示该化合物潜在的应用远比辐射保护本身更为广泛，预计，这种化合物还将被开发成为一个辅助治疗癌症的重要治疗剂。更为重要的是CBLB612结构更优化，分子更小，毒副作用更低，联合用药使用更安全，治疗窗口更宽，开发前景良好。

发明内容

本发明提供了CBLB612药物组合物，所述的组合物克服了CBLB612酯质多肽对光、湿、热，碱等不稳定的缺点，合理开发出经胃肠外途径给药的组合物剂型，可以是冻干组合物，用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药。

CBLB612为酯质多肽，系美国克里弗兰生物实验室开发新化合物，可作为NF-κB诱导物保护哺乳动物免受细胞凋亡等。本发明人对其溶解度进行了深入的研究结果显示：CBLB612在水中易溶解，在0.1M氢氧化钠中溶解，在0.1M盐酸中极微溶、在甲醇、乙腈、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇、叔丁醇中不溶。本申请人又对CBLB612进行强降解试验研究，结果表明：CBLB612稳定性不好，对光、湿、热，碱等敏感性，同时还研究CBLB612在不同pH下的稳定性，实验结果见表1。试验研究结果表明：CBLB612溶液在2～8℃条件下稳定性较25℃稳定；其在2～8℃条件下稳定pH范围为pH5.0～8.0。

表1CBLB612在不同PH溶液中稳定性

通过上述研究，活性物质酯质多肽CBLB612在室温下水溶液的稳定性相对较差，在研究过程发现，通过加入一定赋形剂以及采用缓冲盐体系，可以增强其溶液的稳定性，更优选的是将该液体组合物进行冷冻干燥，制备成冻干组合物，能进一步增强其稳定性以及长的存储期限。

因此，本发明提供的药物冻干组合物，其包含：

a)CBLB612或其药学上可接受的盐；

b)冻干赋形剂；

c)能将所述组合物的pH值调节为5.0～8.0的pH调节剂或缓冲体系。

本发明药物冻干组合物中pH调节剂或缓冲体系的用量优选低于0.5摩尔当量的所述CBLB612。

赋形剂由一种或多种赋形剂组成，在本发明中优选海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘氨酸或其混合物，更优选为海藻糖、蔗糖或其混合物。本发明优选赋形剂与CBLB612或其药学上可接受盐的质量比1∶1～1000∶1，更优选5∶1～50∶1。