[发明专利]蒽醌衍生物及其药物组合物与其在制药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物或食品技术领域，涉及一类蒽醌衍生物及其在制备治疗糖尿病性肾病或慢性肾病的药物或食品中的应用。

背景技术：

现代紧张的生活方式以及饮食方式的改变，致使高血糖成为世界范围内肥胖和糖尿病增多的主要原因。而作为糖尿病的主要并发症，糖尿病肾病是终末期肾脏疾病甚至致死的主要病因。肾科虽小，却有大病。肾衰患者由于需要肾脏供体或透析对经济社会造成了较重的经济负担。

糖尿病肾病是由于高血糖引起的机体病变：血流量和血管通透性增加，产生过剩沉积的细胞外基质（ECM）。而其进而持续抑制系膜细胞的生长以及随后诱导系膜细胞肥大，同时下调内皮细胞营养因子的产生。这些变化又导致肾肾小球系膜扩张，肾小球肥大，肾小球硬化和肾细胞的损失。在高血糖引起的肾病发生过程中，确切的发病机制还不很清楚,但致病原因主要涉及四个方面的分子生物学机制：通过多元醇通路增加通量，增加后期糖基化末端产物形成，PKC亚型的活化以及己糖胺通路的激活。针对上述机理，目前动物实验或临床上在研究的药物主要如肾素阻滞剂、糖基化终产物抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、抗氧化剂以及内皮素A受体拮抗剂等，但其疗效还在进一步观察中，其中部分药物因强烈副作用而终止了其临床研究。一些血管紧张素II受体抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂、免疫抑制剂等在肾病干预中能发挥作用，但其疗效和副作用都有待于进一步改善。因此肾病的治疗，目前除了一些预防措施如血糖、血压控制外，并没有特效的治疗方法。

传统观点认为，糖尿病肾病主要由糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱、血流动力学异常以及遗传等非免疫性因素造成的肾脏病变。然而，一项对448例欧洲糖尿病肾病患者的肾组织病理检查发现，糖尿病肾病患者肾组织中炎症细胞数量明显增加。动物试验也发现SD大鼠注射STZ（Ⅰ型糖尿病模型）第2天肾脏巨噬细胞数量已明显增加，并且在肾组织中检测到高表达的IL-6、MCP-1、IL-1β和ICAM-1、VCAM-1等促炎症细胞因子。巨噬细胞浸润及炎症介质表达上调与肾脏细胞外基质的合成增加相关，表明在糖尿病肾病早期肾组织的炎症反应已明显加强。该研究结果提示炎症反应可能参与糖尿病肾病的发生机制。侯凡凡等最近的研究也证实Ⅰ型糖尿病动物早期肾小球和肾小管中巨噬细胞的数量以及MCP-1、TGF-β1的表达均有增加。并发现糖尿病时体内蓄积的代谢毒素—晚期氧化蛋白产物（AOPPs）能够进一步促进糖尿病动物肾组织中巨噬细胞浸润和MCP-1和TGF-β1表达上调。通过阻断实验表明AOPPs主要通过活化NADPH氧化酶，促进肾组织超氧阴离子生成，从而激活redox敏感的炎症反应，造成糖尿病动物肾脏病变和肾功能进一步恶化。因此肾病发展过程中伴随炎症，以炎症过程为靶点去寻找抗炎药物可能有助于肾病的治疗。细胞外基质如Ⅳ型胶原(Collagen IV)、纤粘蛋白(Fibronectin,FN)、III型前胶原(PIII)、透明质酸(HA)等不仅是肾脏系膜的主要组分，同时也是肾基底膜的重要成分。然而在胶原成分中，最重要的是IV胶原蛋白。IV型胶原是典型的基质胶原，可由活化的肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管上皮细胞等合成和分泌。因此IV型胶原的合成和分泌增多及降解减少是许多肾脏疾病发展、ECM积聚、终至肾小球硬化和肾间质纤维化的主要原因或重要参与因素之一。抑制IV型胶原的合成或分泌将有助于肾病治疗。

综上，近年的研究进展表明糖尿病肾病和肾病的发生发展是与慢性炎症如IL-6,、细胞外基质如Ⅳ型胶原和纤粘连蛋白的过度分泌和沉积密切相关。观察药物对高糖诱导的肾系膜细胞的细胞因子和胶原蛋白的影响，已经成为目前研究糖尿病肾病和慢性肾病防治药物的常用方法。

酸模属（Rumex）植物广泛分布，具有凉血止血、清热、利便、利尿通淋等功效。推测其中含有治疗泌尿系统疾病的药效成分。本申请人曾从酸模属植物中发现一个抗焦虑候选药物，在目标化合物制备工艺研究中，蒽醌类化合物常作为杂质进行去除，本发明为蒽醌类化合物的综合利用也提供了空间。

现有技术中未见有本发明的化合物及其具有糖尿病肾病或慢性肾病价值治疗前景的活性的相关报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供具有抗糖尿病肾病或慢性肾病价值的化合物14和15及其结构衍生物1-4,6-8,9,11,14-20；该发明的系列化合物在制备抗糖尿病性肾病或/和慢性肾病的药物或食品中的应用。

本发明的上述目的是由下述的技术方案得以实现的：

具有下述结构式的蒽醌类化合物，