[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及口服药物组合物，所述的口服药物组合物提供受控制的和位点特异性的药物释放。

发明背景

活性剂的控释在任何药物的口服给药中都是重要的方面。对于治疗窗口狭窄的活性剂的口服给药而言这一点尤其地重要。这样的活性剂的一个实例是左旋多巴，其是帕金森氏病治疗中的首选药物。

帕金森氏病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其通常影响老年人。已经将几类药物用于帕金森氏病的治疗，并且得到了不同程度的效果。

在55岁以上的人群中，诊断的PD的患病率是约1.4%，并且其随着年龄而提高。此外，在65岁以上的人群中，出现老年人帕金森氏病征兆估计为30%。尽管认为PD是多系统的疾病，但其主要地是由连续的、长期持续的多巴胺能神经元退化所引起的，所述的多巴胺能神经元位于中脑黑质致密部。PD仅仅在约60-80%的这些多巴胺能神经元退化之后，或者在约90%的纹状体多巴胺损失之后才出现症状。在黑质中产生的多巴胺一般地通过黑质-纹状体束到达纹状体，并且在纹状体的突触处释放。由于多巴胺能神经元在黑质中发生的退化导致的纹状体中的多巴胺不足被认为是PD的原因。然而，多巴胺本身不由胃肠道吸收，也不能越过血脑屏障。

当前，包含了天然代谢多巴胺前体左旋多巴的药物为PD提供最为有效的治疗。左旋多巴能够穿过血脑屏障进入到基底神经节中，在这里其被酶，芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧基来形成多巴胺，从而替代丢失的神经递质。然而，ADDC也存在于肠道壁，肝脏，肾脏和大脑毛细血管，并且所导致的左旋多巴在外周的脱羧基以及左旋多巴代谢产物的形成产生许多副作用，例如恶心，呕吐，心律不整和体位性低血压。外周的左旋多巴脱羧基可以在很大程度上通过附加地给予选择性的大脑外脱羧酶抑制剂来防止，所述的脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼，其自身不能通过血脑屏障。当指明左旋多巴时，与卡比多巴或苄丝肼组合的左旋多巴目前是首选的治疗方法。含有左旋多巴和卡比多巴的组合的固体剂型是已知的，并且用于治疗PD和其他的运动障碍。例如含有左旋多巴和卡比多巴，以及纤维素、硬脂酸镁和淀粉的速释口服片剂以的名称销售。然而即使是左旋多巴/卡比多巴的组合疗法也经常伴随有重度的副作用，例如动作障碍和精神失调。

此外，当前可用的制剂仅仅在相对短的时期内有效，并且在某些条件下甚至是有害的。使用左旋多巴的速释制剂导致左旋多巴的血液水平出现血液水平骤升，所述的左旋多巴的血液水平一开始过高，并且随后很快下降到太低以至于没有效果。此外，如此给予的左旋多巴剂量只有约5%到达脑部。

颜面部或四肢舞蹈病或肌张力障碍形式的不自主运动（运动障碍）是左旋多巴的常见副作用，这经常限制了可能的剂量。左旋多巴的其他副作用包括体位性低血压，恶梦，幻觉以及偶发的中毒性谵妄。幻觉和谵妄在老年和精神错乱的患者中是最常见的。在一些患者中，药物在不产生一定程度的运动障碍或者其他副作用的情况下无法减轻帕金森氏病。

随着治疗的继续，这些副作用倾向于在较低剂量下发生，并且所谓的“疗效减退”和“开-关（on-off）”现象已经成为帕金森氏病的左旋多巴长期治疗中的主要问题。在2到5年的治疗之后，>50%的患者对左旋多巴的反应开始经历起伏。在大多数的这些患者中，从每次给药得到的益处变得更短（所述的“疗效减退”效应），并且一些患者在患病和不患病之间不可预料地改变（所述的“开-关”效应）。“开”阶段通常伴随高的或者提高的血浆左旋多巴浓度，并且通常包括异常的不自主运动，如运动障碍，多动症和不可控。“关”阶段已经与低的或者降低的血浆左旋多巴水平和运动过慢事件相关。从“开”到“关”阶段的改变可以每天多次发生。传统地，该改变已经通过将左旋多巴的单个剂量保持在尽可能低，并且使用给药间隔短至1到2小时来进行管理。

一般地说，在配制用于控制药学上有活性的药剂的释放行为的口服药物组合物中已知有许多技术。

US 4,221,778描述了延长的连续释放的药物制剂，所述的药物制剂包含具有吸附在其上的药学上有活性的药物的离子交换树脂，以提供药物/树脂复合物，其中所述的复合物的至少一部分使用溶解试剂来处理，并且与扩散障碍包衣一起提供。US 4,847,077、US 4,859,461、US 4,859,462和US 4,959,219描述了使用不同溶解试剂和塑化剂的类似制剂。