[发明专利]缓释性脂质体组合物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有药物等有效成分的缓释性脂质体组合物。

背景技术

近年，随着老龄化社会发展，认知功能障碍、脑疾病、帕金森氏病等需要看护者的患者增加。这类患者自己忘记吃药、或由于咽下困难而吃药困难，自己难以管理吃药，寻求经口给药以外的给药方法。另外，对于抗精神病的患者等，由于若断药则立即表现出症状而对生活带来障碍，因此必须在药物的效果中断之前，一天给药几次，频繁给药对于患者而言成为大的负担。由此，缓释制剂在所有疾病领域中为非常值得期待的制剂。

作为皮下给药制剂或肌肉内给药制剂，迄今研究的缓释制剂大多为使用聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的微球。例如有在PLGA的交联基质中包封抗癌药亮丙瑞林而成的微囊制剂Leuprin(注册商标)。已知这些使用PLGA的微球在给药后立即释放药物(突释)，血药浓度立即升高到有效浓度以上，因此副作用令人担心。另外，使用PLGA的情况下，难以高效、高浓度地包封药物，另一方面，临床上能够给药的给药量存在极限，因此药物包封量的改善也仍然存在问题。进而，使用PLGA的情况下，由于制造工序中使用有机溶剂，因此必须从制剂去除有机溶剂，大多难以以工业规模制造。并且，使用PLGA时，水解的同时局部酸增强，因此在给药部位产生炎症也成为大的问题。

另外，对于多室脂质体，提出了利用主动载药法包封丁哌卡因的方法，但是该文献中，不追求粒径与缓释性的关系，未发现缓释制剂中最佳的粒径。另外，所公开的缓释时间在临床上也不是充分的持续时间(Anesthesiology 101(2004)133-137、International Society for Anaesthetic Pharmacology110(2004)1018-1023)。进而，日本特表2001-522870中记载的多囊脂质体(MVL)，作为用于局部或全身性的药物递送的脂质基质的缓释性药物载体得到开发，但是对于其而言，在药物包封量和缓释时间方面也仍然不充分，存在问题。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供可以得到脂质体制剂的脂质体组合物，所述脂质体制剂在临床上可以以低体积给予必要的药物量、进而具有可以长期稳定地持续有效的血药浓度的缓释性。

用于解决问题的方案

本发明人等发现，只要在12重以上的多层膜中具有均匀的内水相、并且在脂质体(以下有时称为空的脂质体)的内/外水相之间形成了离子梯度的脂质体组合物中包封药物，则能得到具有缓释性的脂质体制剂，从而完成了本发明。

上述问题通过以下的本发明解决。

(1)一种脂质体组合物，其为相对于在水混溶性有机溶剂中含有总浓度为100～200w/v%的磷脂和胆固醇而成的水混溶性有机溶液1体积，以体积比3/1～12/1混合第一水相溶液，得到混合相中的磷脂和胆固醇的总浓度为15～50w/v%的乳液，用第二水相溶液对前述乳液进行外液置换而得到的脂质体组合物，在由前述第一水相溶液构成的脂质体膜的内部区域水相与由前述第二水相溶液构成的脂质体膜的外部区域水相之间形成离子梯度。

(2)根据(1)所述的脂质体组合物，其中，前述离子梯度为pH质子梯度，具有脂质体的内部区域水相(以下有时称为内水相)的pH低于脂质体的外部区域水相(以下有时称为外水相)的pH的pH梯度。

(3)根据(1)或(2)所述的脂质体组合物，其中，前述脂质体具有最外径为2.5μm以上的平均粒径且在12重以上的多层膜中具有前述内部区域水相。

(4)一种脂质体制剂，其为利用离子梯度将药物导入上述(1)～(3)中任一项所述的脂质体组合物的内部区域水相而成的脂质体制剂，以0.08(摩尔)/总脂质(摩尔)以上将该药物保持在脂质体内。

(5)根据(4)所述的脂质体制剂，其中，前述脂质体制剂具有包封在其内部区域的药物的血药有效浓度维持至少四天以上的全身性缓释性，或具有包封在其内部区域的药物的局部有效浓度维持至少四天以上的局部性缓释性。

(6)根据(4)或(5)所述的脂质体制剂，其中，前述药物为两亲性弱碱性化合物。

(7)一种缓释制剂用试剂盒，其包括上述(4)～(6)中任意一项所述的前述脂质体制剂和27～33号中的至少一号尺寸的注射针。