[发明专利]中分子量羟乙基淀粉及其提纯方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种中分子量羟乙基淀粉的提纯方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。

背景技术

中分子量羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂，其分子量分布为15000-400000道尔顿，重均分子量为110000-150000道尔顿，取代度范围0.36-0.45，取代方式9:1。以上三者的优化组合使其与706、明胶、低分子右旋糖苷等老一代产品相比，中分子羟乙基淀粉以其稳定的扩容效果、更低的副作用、更好的临床安全性得到广大临床麻醉、外科及ICU医生的青睐，显示了良好的应用前景。

例如，一种常规的中分子量羟乙基淀粉（Hydroxyethyl starch 130/0.4，其中，130指重均分子量在130kDa左右，0.4指取代度在0.4左右）由不同分子量的羟乙基淀粉混合组成，这些分子量不同的羟乙基淀粉共同特征在于都具有下式I所示的官能团，而差别在于不同分子量的羟乙基淀粉的官能团的个数不同。

式I

在现有技术中，生产中分子量的羟乙基淀粉一般以玉米支链淀粉为起始物料；经过水解、醚化、吸附、超滤和喷雾干燥等步骤。例如，现有技术中的中分子量羟乙基淀粉的常规制备方法为：支链淀粉加入一定量纯化水、盐酸或者酶，在一定温度下进行水解，控制水解程度，当水解达到适当分子量时停止水解，用氢氧化钠作催化剂，使淀粉与环氧乙烷进行羟乙基化反应以进行醚化，之后用（例如）活性炭除去杂质及脱色，通过超滤膜将小分子量的羟乙基淀粉及盐等杂质除去，最后通过喷雾干燥制得中分子量的羟乙基淀粉成品。

但是，上述生产工艺存在以下较大缺陷：首先，超滤完成后的料液直接进行喷干（喷雾干燥），这个过程只是一个物理过程，不能进一步提高料液质量，减少料液中的细菌内毒素和乙二醇这两个对患者有较大影响的指标水平；其次，更为重要的是直接喷干法所需的设备设施和运行、维护、使用成本均较高，对于中小企业来讲，这种方法将导致得不偿失的后果。这是因为：首先，喷干所涉及的喷干系统所需的塔体、风系统、加热系统等设备设施一次性投入大，例如国产设备至少需要100-200万元人民币，如果采用进口设备至少需要100-200万欧元；其次，喷干的原理是采用料液与高温气体的瞬间接触发生的热量交换而达到干燥的效果，所以高温气体需通过加热系统加热到至少200℃以上，对于主要靠电加热的加热系统来讲，这样的温度其耗电量相当巨大，不利于节约能源和降低生产成本；再次，中分子量羟乙基淀粉属于淀粉类物质，所以每次喷干完成后，要立即对塔内壁进行清洗，但塔内部清洗劳动强度和工作量都很大，对于生产安全来讲，这也存在一定隐患。

而做为注射剂用原料，中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标是一个非常重要的质量指标，细菌内毒素指标不但要符合质量标准要求，并且出于用药安全的考虑，目前在中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标方面，其上限为50EU/g左右，而将其尽量地降低的趋势也越来越明显。

内毒素（Endotoxin，又称热原质pyrogen）和外毒素（Exotoxin）是细菌产生的两大类毒素物质。内毒素是革兰氏阴性菌在生长、分裂时释放或死亡时裂解出来的细胞壁外膜上的特有结构。内毒素是一种毒性极强的致炎和热原物质，是内毒素血症及感染性休克的主要致病介质，会诱发全身炎症反应综合症(sIRs)、多器官功能衰竭综合症(MODS)、脓毒症等导致各年龄组重要死亡的疾病；当机体内毒素浓度团值>0.005ng/ml时，可诱生内源性热原质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)、一氧化氮(NO)和β₂干扰素(TFN-β₂)等细胞因子的释放，从而刺激体温调节中枢导致机体发热，还可引起微血管栓塞、血压骤降、糖及脂肪代谢紊乱、骨髓坏死或导致血管内芽肿甚至血凝，造成致病过程中的“瀑布效应”。医院临床在使用药品注射剂时若含细菌内毒素>l EU/ml，则病人会产生寒战、发热、呕吐、肤色灰白、休克甚至死亡等热原反应，因此国家药典对注射品中细菌内毒素指标有着严格规定。