[发明专利]一种加米霉素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药。和阿奇霉素一样，加米霉素也是一种红霉素A肟扩环后制得的扩环衍生物，两者的合成中间体(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A和(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A是同分异构体。目前法国梅里亚公司(MERIAL.CO)生产的以加米霉素为主要有效成分的注射剂ZACTRAN，经欧盟药品监督管理局兽药署的审核，已经实现市场化生产和销售。加米霉素结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点，暂无不良反应报道。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。但是由于均为进口产品，价格昂贵，使应用范围受到一定限制。该药的制备方法主要来自欧洲，加米霉素的合成以红霉素硫氰酸盐为原料，经过肟化反应，构型转化，贝克曼重排，还原反应，还原胺化反应得到目标产物加米霉素。

目前中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的还原反应主要有两种方法。

第一种是化学还原法，使用的氢化剂，包括氢化铿铝、硼氢化钠、硼化钠、和一异丁基氢化铝。氢化铿铝和一异丁基氢化铝需要在无水的条件下进行反应，一般选用苯、甲苯、两乙醚、四氢呋喃和两甲氧基乙烷。硼氢化钠和硼化钠在有水的条件下进行反应，可以在醇的溶液中反应，例如甲醇、乙醇、异丙醇。

第二种还原反应是在高压的条件下催化氢化。原料和催化剂的混合物，以甲醇、乙醇、水相的二氧六环、酸性的乙酸，在室温条件下，在1000-3000psi条件下，反应2-20小时。使用的金属催化剂，贵金属的氧化形式，例如铂/碳，铂的氧化物，钯/碳和锗/碳。

美国专利US005985844A公开了一种制备加米霉素的方法，该方法的不足在于：中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A氢气还原所用压力太大，需要50个大气压的氢气压力，对反应釜和操作都有极高的要求。

闫晗等(闫晗等，2010)使用将红霉素肟贝克曼重排的醚化物直接分散于水中，后处理后，直接加入2wt%的Pd/C做为催化剂，反应温度为35-40℃，压力为4-5Mpa，经过氢化还原反应后，得产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，收率为91.2%，纯度为92.5%。

王建华等(王建华等，2010)采用一锅法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，以9（Z）-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，以甲醇/水为反应体系，以对甲基苯磺酰氯为贝克曼重排的催化剂，硼氢化钠为还原剂，在-3℃，pH值为8-9，反应9h，收率为94.1%，纯度为93%。

葛兰素史克制药公司(Huntinec,et a1,2009)，以6-O-甲基-红霉素A9,12-亚胺醚，使用硼氢化钠为还原剂，以乙二醇为还原剂，在氮气的保护的条件下，冰浴反应一小时，在冰浴条件再搅拌1.5小时，然后室温条件下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷和水萃取，收集有机层，减压旋干，然后用2-丙醇和环己烷重结晶，收率为82%。

9-去氧-8a-氮杂-8a-红霉素A9,12-亚胺醚(Mendes,et a1,2010)溶解在DMA中以5wt%的Pt/C为催化剂，温度为5-15℃，氢化压力为50bar，加入一定量的乙酸，促进反应完成，反应完毕后加入水搅拌，过滤，加入二氯甲烷，用氢氧化钠搅拌反应pH值为9-11，收集有机层，无水硫酸钠干燥，在稳定低于50℃的温度下，得到油状产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A。

淡保松等(淡保松等，2009)用硼氢化钾还原红霉素6,9-亚胺醚，通过加入催化剂来使得反应进行，加入Pt[w(Pt)=1%]，以未经过处理的活性碳(C)做为载体，Pt/C用水合肼还原反应，常压条件下，得到阿奇霉素的前体-氮红霉素，9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素，原料转化率为93%，收率为70%。