[发明专利]一种葡萄糖碘衍生物及其制备方法与在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种糖类碘化物，尤其涉及3，4，6-三乙酰-D-葡萄糖碘衍生物及其制备方法与在制药中的应用。 

背景技术

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎，多发生于5岁以下儿童，可引起手、足、口腔等部位的疱疹。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以肠道病毒71型（EV 71）最为常见。 

目前，以碘为有效成分的制剂多用于抑菌，如碘酊、碘伏、聚维酮碘、络合碘、双链季铵盐络合碘溶液等。这些制剂对部分细菌有一定抑制作用，但对手足口病毒无效。本发明人在进一步研究碘化物制剂及其应用过程中，惊喜地发现，本发明所述的碘化物制剂不仅有抑菌作用，而且对手足口病毒具有确切的疗效。本发明人研究所述碘化物制剂的抗病毒原理是：碘化物进入被感染的细胞后，在细胞内病毒腺苷激酶和细胞激酶的催化下，转化成三磷酸鸟苷，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，阻滞病毒RNA的合成。碘化物的杀菌原理是：使微生物细胞壁蛋白构型改变，造成细胞膜通透性增加，从而造成线粒体破坏、呼吸酶抑制，发生能量代谢障碍，直接氧化胞浆内物质， 造成DNA复制和转录障碍，引起芽孢肿胀、变形、凹陷或者局部破损，并可引起壳质层与皮质层通透屏障的破坏，导致DPA/DNA/RNA等露出。同时还引起菌体内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、乳酸脱氢酶-碱性磷酸酶的活性下降，影响遗传信息的传递以及蛋白质的合成，造成细胞的最终死亡。因此，碘化物制剂可以进一步设计应用于制备抗病毒和抗细菌药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计碘化物制剂及其在制药中的应用。 

本发明提供了3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物，其结构式为： 

其中，R₁、R₂、R₃分别为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基，它们可以相同或不相同；X为碘、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基。 

优选为3，4，6-三乙酰-D-葡萄糖碘，其结构式为： 

本发明的另一目的是提供了所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤: 

（1）3，4，6-取代的-D-葡萄烯糖、硫酸铜和碘分散于醋酸中，于60℃～100℃搅拌2～6小时，优选80℃搅拌4小时，冷却至25℃，并减压浓缩至原体积的1/5，得到糖浆；所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖、硫酸铜和碘的用量摩尔比为1：1～1.5：1～5，最佳摩尔比为1：1.1：1.2； 

（2）残留物的糖浆用（1）得到的糖浆量的25倍体积的乙酸乙酯稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至PH=6.0～7.5,优选PH=7，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤； 

（3）洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩至原体积的1/5，最后用乙醇在5℃结晶4-12小时，优选结晶12小时，得到3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物。 

本发明的另一目的是提供了一种3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的制剂。所述制剂为按药物制剂常规方法制成的喷雾剂、软膏剂或凝胶剂。 

所述喷雾剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与药用辅料的 重量配比为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物：甘油：水=5：2：3。 

所述软膏剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与辅料的重量配比为3，4，6-三乙酰-D-葡萄糖碘：其他药用辅料=1：100。其他配比也可制成，但是比较稳定性等因素，此配比为最佳。 

所述凝胶剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与辅料的重量配比为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物：其他药用辅料=1：200。 

所述药用辅料为甘油、水、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林、三乙醇胺、维生素E、抗坏血酸、羟苯乙酯、聚乙二醇、交联型聚丙烯酸钠、苯扎溴铵中的的一种或多种。 

本发明的又一目的是提供了3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物在制备药物中的应用。 

本发明的碘化物制剂对手足口病毒有确切的治疗效果。 

本发明人将3，4，6-三乙酰-D-葡萄糖碘制剂进行对铜绿假单菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀菌试验，结果显示对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌均有杀菌作用。