[发明专利]7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种血管扩张剂和支气管扩张剂黄嘌呤衍生物7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法。

背景技术

7-（2-羟丙基）茶碱（Proxyphylline），化学名为7-(2-羟基丙基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。

英文名：7-(2-hydroxypropyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione，化学结构式如下所示：

7-（2-羟丙基）茶碱为黄嘌呤类平喘药，是茶碱的衍生物又名羟丙茶碱，具有有支气管扩张作用，冠状动脉扩张作用，强心利尿作用，其特别是适用于伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘患者。羟丙茶碱由于克服了茶碱水溶性小，对胃肠刺激大，毒副作用大等缺点，其口服或注射耐受性比氨茶碱好，对心率和中枢无影响，是治疗哮喘应用较为广泛的茶碱类药物之一。

目前羟丙茶碱主要是通过茶碱与1-氯-2-丙醇在碱性水溶液条件下发生缩合反应而制得，后经精制、结晶、干燥等工序而得成品（美国专利US2,715,125）。由于通常反应时1-氯-2-丙醇稍许过量，该化合物沸点高（b.p.=126~127℃），后处理时很难完全除去，易造成品中杂质超标，不宜控制，同时实际生产收率低、大量有废水的问题较为突出。

1970年公告的日本专利JP昭45-2385B（JP1970002385B），发明名称为“7-(2-hydroxypropyl)-theophylline,useful as coronary-blood vessel relaxant（羟丙茶碱及其作为冠状血管弛缓药的用途）”报道过茶碱与环氧丙烷在N，N–二烷基苯胺的催化下制备高纯度羟丙茶碱，但是，催化剂N，N–二烷基苯胺通常用于生产偶氮染料，具有致癌作用，无法用于当前原料药品生产中使用（国际化学品安全卡ICSC编号0877和1609）。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的羟丙茶碱的合成方法，该方法不仅有效地提高了产品的纯度及收率，而且有利于环境保护。

为了解决催化剂的问题，本发明首先将无水茶碱与氢氧化钠在质子溶剂中反应生成茶碱钠盐，增加了茶碱在质子溶剂(一元醇，如甲醇或乙醇等)中的溶解度，滴加环氧丙烷直接缩合，从而避免使用催化剂，滴加盐酸中和碱性溶液，脱色，过滤，冷却结晶使产品析出。

本发明提供了一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）在质子溶剂中，将无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾反应，生成茶碱钠盐或茶碱钾盐；

（b）向茶碱钠盐或茶碱钾盐中，滴加环氧丙烷，缩合反应得到含7-（2-羟丙基）茶碱的碱性醇溶液；

（c）用无机酸调节步骤（b）得到的7-（2-羟丙基）茶碱的碱性醇溶液至pH中性，活性炭脱色得到7-（2-羟丙基）茶碱。

步骤（a）中，无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:0.05~0.10，优选1:0.05，反应温度为55~65℃，反应时间为1~2小时。

所述的质子溶剂优选一元醇溶剂，最优为甲醇或乙醇。

步骤（b）中，茶碱与环氧丙烷的摩尔比为1.00：0.90~1.20，优选1:1，缩合反应温度为55~65℃，pH值为10~11，反应时间为1~10小时，优选8小时。

步骤（c）中，所述的无机酸优选浓盐酸。

最优的，本发明的制备方法包括以下步骤：

在甲醇或乙醇溶剂中，将无水茶碱与氢氧化钠以摩尔比1:0.05反应，生成茶碱钠盐；向茶碱钠盐中，滴加环氧丙烷，滴加时间控制在20~60分钟，茶碱和环氧丙烷在进行缩合反应的摩尔比为1:1，55~65℃缩合反应得到含7-（2-羟丙基）茶碱的钠醇溶液，pH值为10，反应时间2~8小时；用浓盐酸调节pH至中性，活性炭脱色，冷却结晶，得到白色产品7-（2-羟丙基）茶碱。

本发明的工艺条件下，羟丙茶碱缩合，收率达到了74%以上，较原生产工艺提高4%以上，纯度也达到98%以上，产品熔点135~136°C，经红外光谱确证与对照品图谱相符。

本发明与现有技术，特别是美国专利US2,715,125和日本专利JP1970002385B的工艺相比具有以下有益效果；

（1）采用US2,715,125工艺所得产品中1-氯-2-丙醇残留为50~200ppm；采用本发明方法所得产品中不涉及1-氯-2-丙醇残留。