[发明专利]一种盐酸左氧氟沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法。

背景技术

盐酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）是日本第一制药公司开发的高效、低毒、有普遍适用性的抗菌氟喹诺酮类药物（CAS:138199-71-0），其适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）；另可治疗伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染和败血症等全身感染。其化学名为（S）－（－）－9－氟－2．3－二氢－3－甲基－10－（4－甲基－1－哌嗪基）－7－氧－7H吡啶苯骈[1，2，3－de]－[1，4]苯骈恶嗪－6－羧酸盐酸的一水合物。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，左氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体,其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA复制。盐酸左氧氟沙星的结构式如下：

至今为止关于合成盐酸左氧氟沙星的方法有很多（如专利US07629458、US07678903、US20070244318、US20080097095）。其中涉及到C-C、C-N偶联的反应大多数还是使用一些苛刻的操作条件或贵金属试剂，如Pd、Pt、Ru、Rh等。这里不仅涉及到催化剂成本高、操作繁琐等缺点外，还涉及到催化剂的循环使用及对环境的污染等问题。而这其中的三步偶联反应关系到整个盐酸左氧氟沙星的合成。在这种条件下开发出绿色环保、低成本无毒、可循环使用的催化剂就显得尤为重要，很高兴的是我们发现了Fe/Cu体系对于C-C、C-O、C-N成键均有很好的效果，催化范围广，反应选择性好产率高，关键很符合绿色环保、低成本无毒、可循环使用的特点，这样我们就把Fe/Cu体系运用到盐酸左氧氟沙星的药物合成中。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，所述方法简单、绿色环保、整体收率高。

一种盐酸左氧氟沙星的制备方法，所述方法包括如下步骤：

（1）将式（VIII）化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式（IX）化合物；

（2）将步骤（8）得到的式（IX）化合物和盐酸反应得到式（X）的盐酸左氧氟沙星；

本发明首要目的是通过采用Fe/Cu体系催化剂替代Pd、Pt等催化剂进行偶联反应，本发明采用的催化剂成本低，收率高。

本发明的式（VIII）化合物可以来自商购，或者采用现有技术方法进行合成制备，根据所提供的分子式制定合成方法，是本领域技术人员运用其自身掌握的现有技术知识能够进行的，其合成的式（VIII）化合物按照本发明的方法进行左氧氟沙星的合成，即可实现本发明目的；

然而为了进一步提供一种更为低廉、高效的盐酸左氧氟沙星合成方法，本发明优选采用如下方法制备式（VIII）化合物，所述方法还进一步包括如下步骤：

（a）将式（II）化合物在Fe/Cu体系催化下和丙二酸二乙酯反应得到式（III）化合物；

（b）将步骤（a）得到的式（III）化合物经水解反应得到式（IV）化合物；

（c）将步骤（b）得到的式（IV）化合物与原甲酸三乙酯、乙酸酐反应得到式（V）化合物；

（d）将步骤（c）得到的式（V）化合物与（S）-氨基丙醇反应得到式（VI）化合物；

（e）将步骤（d）得到的式（VI）化合物在Fe/Cu体系和碱催化下反应得到式（VII）化合物；

（f）将步骤（e）得到的式（VII）化合物经水解反应得到式（VIII）化合物；

根据本发明所述的方法，所述的Fe/Cu体系可以为现有技术中通常使用的Fe/Cu体系，而为了进一步提高本发明方法的效率，本发明优选为CuI和Fe(AcAc)₃。

根据本发明所述的方法，其中步骤（1）的反应条件可以由本领域技术人员按照现有技术类似反应确定，本发明主要发明目的在于Cu/Fe体系的催化反应，而具体的反应条件，仅仅是在本发明目的基础上对于合成效率的进一步改善。