[发明专利]一种阿加曲班药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的阿加曲班药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿加曲班由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药。该药于1990年2月在日本上市。，在英国，加拿大均有上市。2000年获FDA批准上市，用于治疗HIT病人。2002年美国FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。目前北美正在进行多中心临床试验用于验证阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的安全性及疗效。

阿加曲班是一种低分子的直接抑制凝血酶的制剂，由左旋精氨酸衍生而来，具有快速起效、抗凝效果显著的特点。它对依附血凝块的凝血酶也有强大抑制作用，其抑制反应快速可逆，且不产生相关抗体。阿加曲班主要由肝脏代谢，肾功能损害患者无需调整用药。阿加曲班目前已被成功地应用于肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者血栓形成的预防和治疗，并为周围血管介入治疗、血液透析、体外循环等提供抗凝处理。在日本与韩国，阿加曲班已被用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗。该药具有安全性好、副作用小、患者易于耐受等特点，在治疗血栓性疾病中有广阔的应用前景。

适应证：用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。

作用机制：阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。

用法用量：通常对成人在开始的2日内1日6支（阿加曲班60mg）以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注。其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小时静脉滴注。可根据年龄、症状适当增减。请在医生指导下进行。

申请号为CN201010177543.2的发明涉及涉及一种以阿加曲班为活性成分的注射用制剂。它是以阿加曲班的单一旋光异构体或其盐、水合物为药用活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的技术手段制备开发成供静脉注射用的制剂。剂型包括粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。

申请号为CN201110272104.4的发明公开了一种阿加曲班脂质体注射剂及其制法。通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料倍他环糊精，能有效提高阿加曲班在水中的溶解度，加入倍他环糊精及依地酸钙钠的阿加曲班药物组合物，稳定性好，不仅成功解决了阿加曲班的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的阿加曲班药物组合物，该阿加曲班注射液稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的阿加曲班药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的阿加曲班药物组合物，澄明度好，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的阿加曲班药物组合物，每1000支所述的阿加曲班药物组合物，其配方组成为：

本发明所述的阿加曲班药物组合物是采用如下方法制备的：

取处方量注射用水90%，温度在70-80℃，加入处方量的依地酸钙钠和倍他环糊精，搅拌溶解后；加入处方量的阿加曲班，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0；向药液中加入0.1%药用炭，搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得阿加曲班注射液。

传统的阿加曲班注射液，对光稳定性差，易降解，质量无法保证。