[发明专利]一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，结构式如式I所示），化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，是由美国Eli Lilly 公司开发的一种5-羟色氨及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，2004年8 月美国FDA 批准上市，商品名为Cymbalta（欣百达），用于治疗抑郁症，

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多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。盐酸度洛西汀存在多晶现象，业内科研工作者对盐酸度洛西汀的晶型进行了大量的研究，现有技术中已经公开了多种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。

1994年10月11日伊莱利利公司申请的CN94117015.2，公开了盐酸度洛西汀的制备方法，专利中描述了产品为白色固体，并未描述具体晶型形式。

2006年1月27日Santiago Ini 和 Haifa等申请的US2006270859，公开了盐酸度洛西汀晶型B及其制备方法。其特征为盐酸度洛西汀晶型B在2θ为11.1、12.1、14.9、21.6、24.2±0.2°处有衍射峰。该晶型的制备方法为，将盐酸度洛西汀溶于C_1-4的醇类溶剂和水中，浓缩溶剂，得到盐酸度洛西汀晶型B。该专利申请人重复了CN94117015.2中盐酸度洛西汀的制备方法，将得到的盐酸度洛西汀晶型定义为盐酸度洛西汀晶型A。在制备盐酸度洛西汀晶型B步骤中，需要浓缩含水的反应溶剂体系，来得到B晶型固体，由于减压旋干时间较长，操作繁琐，增加了反应能耗，而且得到固体产品性状不均一，不利于制剂。

2006年12月12日，Medichem，S.A.申请了WO2007119114，该专利公开了盐酸度洛西汀的丙酮溶剂合物，其特征为在5.5、10.5、12.2、16.6、17.9、18.2、18.8、21.1、22.1、23.9、24.5、24.8、25.7和27.7±0.2°处有衍射峰。专利中公开了通过将该丙酮溶剂合物在甲醇中回流或加热的条件下，会转变为CN94117015.2中的晶型A，该性质揭示了盐酸度洛西汀丙酮溶剂合物对热等不稳定，难以满足药用要求。该专利申请人还描述了将CN94117015.2中的晶型A在丙酮中40℃搅拌1小时，冷却至室温，转化为盐酸度洛西汀的丙酮溶剂合物。CN94117015.2中的晶型A在非高温条件及丙酮存在下很容易进行转晶，而在药物制剂中丙酮为常用溶剂，因此CN94117015.2中的晶型A限制了制剂工艺条件的选择。

2007年5月23日，特瓦制药工业有限公司申请了200780018726.6，该专利也公开了一种盐酸度洛西汀丙酮化物，命名为C晶型。其特征为在10.5、16.7、23.9、24.8和27.7±0.2°处有衍射峰。该晶型制备方法包括掺混度洛西汀或度洛西汀盐、丙酮和HCl，从而获得盐酸度洛西汀C晶体。专利中也披露了干燥盐酸度洛西汀C晶型时即可得到盐酸度洛西汀A晶型，体现了盐酸度洛西汀丙酮溶剂合物晶型（C晶型）的不稳定性，也不利于制剂。

2007年6月21，箭锋国际有限公司与重庆圣华曦药业有限公司共同申请了200780023169.7、200780023171.4、200780023170.X三件专利，分别为II型、III型和I型晶体盐酸度洛西汀及其制备方法。II型晶体的特征为在11.99、14.78、21.44、22.16、23.12、24.12±0.2°2θ角处有衍射峰。II型晶体制备方法包括将度洛西汀溶解于芳香烃的第一溶液，然后加到含有HCl的有机第二溶液中析晶得到。III型晶体的特征为在11.95、21.44、22.12、23.08、24.06±0.2°2θ角处有衍射峰。III型晶体制备方法包括将度洛西汀溶解于卤代烃的第一溶液，然后加到含有HCl的第二有机溶液中形成第二溶液，第二溶液再加到第三有机溶剂中析晶得到。I型晶体的特征为在9.52、13.82、17.98、18.77、20.78、23.24、24.41、26.35、27.86±0.2°2θ角处有衍射峰。I型晶体的制备方法包括将度洛西汀溶解于杂环化合物或者腈类化合物的第一溶液，然后加到含有HCl的第二有机溶液中析晶得到。上述三件专利制备晶型的方法操作比较繁琐，收率低（最高收率约70%），严重增加了生产成本，不利于工业化生产。