[发明专利]2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物及其合成方法和应用。 

背景技术

痛经为女性经期前后或行经期间, 出现以下腹部痉挛性疼痛为主，并伴有如头痛、乏力、头晕、恶心、呕吐、腹泻等一组全身不适的症状。 

痛经作为女性特有的病理现象，广泛存在于临床。据了解，在世界范围内，大约有80%的女性有不同程度的痛经。在我国，研究表明痛经的发生率约为33. 19%；19岁未产女性中痛经者达72.4%，重度痛经者可达15.4%。痛经有原发性痛经和继发性痛经之分。原发性痛经指月经初潮不久即出现经期腹痛，月经前后虽有痛经症状出现，但生殖器官无明显器质性病变者,常见于青春期女性，大约50%的青春期女性月经前后伴有此症；继发性痛经多发生于月经来潮3年之后， 并大部分在20~28岁以后开始出现，其原因多与生殖器官的器质性病变有关，如子宫内膜异位、卵巢囊肿、盆腔感染或子宫肌瘤等。资料表明，痛经者中，继发性痛经可达60%以上。因此，提供更多、更好的治疗痛经的药物，减轻痛经患者的病痛成为许多研究人员的重点研究项目。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸及其合成方法和其在制备预防或治疗疼痛、痛经药物中的应用。 

为实现上述发明目的，本发明提供了一种化学名称为2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸、具有结构如下的化合物： 

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本发明同时提供一种该化合物的合成方法，其包括以下步骤： 

a、合成3-(1’-羟基)丁基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮：

在-75~-80℃下，将二异丙基胺基锂加入到四氢呋喃中，二异丙基胺基锂、四氢呋喃的摩尔比为1:10~15，充分搅拌，缓慢滴加含有4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮的四氢呋喃溶液，此溶液中4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮、四氢呋喃的摩尔比为1:15~20，滴加完毕后保温反应20~30min，缓慢滴加丁醛，保温反应25~30min，加入冰块，搅拌20~30min，加入冰水，减压浓缩至析出淡黄色固体，加入稀盐酸，调节pH值至2.5~3.5，加入乙酸乙酯萃取1~3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-(1’-羟基)丁基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮；

b、合成3-丁烯基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮：

在-8~10℃下，将3-(1’-羟基)丁基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮加入二氯甲烷中，3-(1’-羟基)丁基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮、二氯甲烷的摩尔比为1:10~20，充分搅拌，依次加入吡啶、对甲苯磺酰氯，保温反应25~30min，加热回流1~1.5小时，降至室温，加入稀盐酸，调节pH值至0.5~1.5，加入乙酸乙酯萃取1~3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状物，采用柱层析分离，流动相采用体积比为10:1~3:1的石油醚、乙酸乙酯的混合溶液，得到3-丁烯基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮；

c、目标化合物的制备：

室温下，将3-丁烯基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮加入体积比为2:2:1的四氢呋喃、甲醇、水的混合溶液中，加入氢氧化钠，搅拌反应1~2小时，加入稀盐酸调节pH值至0.5~1.5，减压浓缩得到白色油状物，采用柱层析分离，得到目标化合物2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸。本发明所述方法合成的产品纯度高，原料廉价易得，收率稳定，终产物2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸具有良好的镇痛活性。

本发明a步骤中，二异丙基胺基锂、丁醛、4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮的摩尔比最好为1:0.8~1.2:0.6~0.8，b步骤中，3-(1’-羟基)丁基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮、吡啶、对甲苯磺酰氯的摩尔比最好为1:4~6:2~3，c步骤中，3-丁烯基-4,5-二氢-1(3H)-异苯并呋喃酮、氢氧化钠的摩尔比最好为1:3.5~4.5。采用上述摩尔比反应，反应速率快、产物收率高。 

本发明所述2-戊酰基-1,5-环己二烯-1-羧酸的体外活性筛选及体内药效学研究表明，其能够抑制平滑肌收缩，解除平滑肌痉挛，因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗疼痛的药物，特别是痛经。 

本发明包括药物组合物，该组合物含有上述化合物以及其药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂或载体。