[发明专利]一种头孢拉宗药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类抗生素药物组合物及其制备方法，更具体的，本发明涉及一种注射用头孢拉宗药物组合物及其制备方法。 

背景技术

头孢拉宗(Cefbuperazone，CAS 76610-84-9)，又称头孢拉宗酸，是由日本富山化学工业制药株式会社于70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素，其抗菌作用与头孢美唑相似，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的β-内酰胺酶极为稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用。头孢拉宗钠（Cefbuperazone Sodium Salt，CAS 76648-01-6）为头孢拉宗酸的钠盐，其水溶性强于头孢拉宗酸，临床上多以头孢拉宗钠盐进行注射给药，常见的剂型为头孢拉宗钠粉针剂。 

头孢拉宗钠的化学稳定性较差，放置过程中会产生较多的降解产物。专利CN101919863、专利CN102327240和EP0189941均报道了含有头孢拉宗酸和无菌助剂的头孢拉宗药物组合物。该组合物可以溶于注射用水得到符合临床使用的头孢拉宗注射液，专利提供的技术方案克服了头孢拉宗钠稳定性较差的缺点，具有一定的市场前景；但在头孢拉宗酸与无菌助剂混合的过程中，由于密度、粒径和粒子形态的差异，两种成分不易达到良好的混合，而混合均匀的组合物在运输过程中，也会由于震动发生分层现象导致含量不一致从而影响的产品质量。混合均匀度和稳定性是制备多成分头孢类抗生素粉针剂需要解决的首要问题，因此有必要寻找一种头孢拉宗药物组合物解决混合均匀及稳定性问题；另外，对于粉针剂产品，产品溶解速率和瓶重差异亦是重要质量指标，在发明时需加以综合考虑，更增加了发明的难度。

本发明从现有技术的不足出发，意外发现由特定粒径范围内的头孢拉宗酸和无菌助剂组成的药物组合物，使各成分在混合时易于达到均匀混合态，所得药物组合物稳定性好，分装差异度小；最终产品的溶解速度、溶液澄清度等指标均符合药典标准，并最终形成本技术方案。 

发明内容

本发明的目的在于提供了一种头孢拉宗药物组合物，由特定粒径范围内的头孢拉宗酸和无菌助剂组成，本发明的头孢拉宗药物组合物解决了现有技术中头孢拉宗药物组合物混合不均匀、储运过程中易分层的问题，所得头孢拉宗药物组合物溶解速度快，流动性好，分装所得产品符合药典关于的粉针剂瓶重差异、溶液澄清度等指标要求。 

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述药物组合物由粒径范围为224～280μm的头孢拉宗酸与粒径范围为20～50μm的L-精氨酸组成；所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为2～6：1。 

优选的，头孢拉宗酸粒径范围为250～280μm，L-精氨酸粒径范围为30～40μm。一般情况下，粒径相差过大不利于产品的均匀混合，现有技术中的混合原理在于使两种待混物料的粒径接近，从而达到均匀混合的效果，然而这种方法并不适合孢拉宗酸和L-精氨酸的混合，过于接近的粒径尽管可以达到均匀的混合，但在震荡试验中所得药物组合物会发生分层，从而使产品均匀度发生改变。通过实验，发现头当孢拉宗酸和L-精氨酸的粒径比约为6～12时，两种粒子同样可以可达到均匀混合的效果，尤其在粒径约为7～9时，混合效果最佳，但进一步实验发现，较大粒径的头孢拉宗酸和L-精氨酸尽管可以获得较好的混合效果，但是所得药物组合物的抗分层效果不理想，另外大粒径药物组合物的溶解速率较慢，不利于临床使用；而粒径过小则使得药物组合物流动性不好，易于发生聚集和粘附，不利于分装。通过实验出人意料的发现：当头孢拉宗酸粒径范围为224～280μm，无菌助剂粒径范围为20～50μm时，两种粉体可以均匀混合，且所得药物组合物在储运过程中不会分层，分装过程中装量差异小，产品溶解速率快，溶液澄清度好；优选的，头孢拉宗酸粒径为250～280μm，无菌助剂粒径范围为30～40μm。 

粉针剂的制备中，常用的碱性无菌助溶剂有碳酸氢钠、L-精氨酸、碳酸钠，由于碳酸氢钠和碳酸钠，与头孢拉宗酸一起溶解时产生二氧化碳，易造成瓶内压过高；L-精氨酸碱性适中，溶解效果好，生产中使用较少量L-精氨酸即可使头孢拉宗酸溶解完全，且产品溶解过程中不产生气体，放热量适中，因此选用L-精氨酸为无菌助剂。所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为2～6：1；优选的，头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3～5∶1；更优选的，头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3.5～4.5∶1。 

本发明的头孢拉宗药物组合物由如下方法制备得到：