[发明专利]2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物以及所述药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明还涉及所述2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物的制备方法、其药物组合物以及所述衍生物的用途。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和健康的主要疾病之，据世界卫生组织统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内取得了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶（PTK）信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Sun L.，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶（RTK），非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(Robinson D.R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受体型酪氨酸激酶（RTK）。受体酪氨酸激酶（RTK）是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构：一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。

大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族：1）表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2）胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体（IGF-R）和胰岛素相关受体（IRR）等，在血癌中常见此类受体的高表达；3）血小板衍生生长因子受体家族（PDGFR），包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4）成纤维细胞生长因子受体（FGFR），包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5）血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。酪氨酸激酶受体在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抑制细胞凋亡，因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。