[发明专利]一种卡络磺钠化合物及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种卡络磺钠化合物及其组合物。

背景技术

卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)是安络血(Adrenochrome)的化学衍生物。其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物。七十年代在日本首先有其结构报道，其出现的原因主要是改善了安络血水溶性差需要大量加入水杨酸进行助溶时产生的不良反应。这类化学物质都能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。目前国内医学临床用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠口服与安络血类似，用于非急性发作的一般出血的维持止血。而通过肌肉注射或静脉内滴注给药，卡络磺钠的注射剂产品要比安络血有显著的优势。

但研究显示，卡络磺钠注射液长期存放易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理及化学变化，如颜色加深、产生降解产物、有关物质上升；由于其溶解度不好，长期存放中还会导致药物析出。这些不利因素对于产品临床应用有很大影响，临床不良反应显著增加，如局部皮疹、输液时个别患者出现恶心、眩晕及注射部位红、痛，血尿等。

为改善卡络磺钠的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：

CN1332660C公开了一种止血药卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加助溶剂以提高溶液的稳定性，且生产过程需要通氮气以增加药品的稳定性；

专利申请200510037254.1公开了一种卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加抗氧剂和pH调节剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但其公布的灭菌温度要求110℃以下，且灭菌时间短，远低于国家药监局对注射剂的灭菌要求；

专利申请200710191009.5公开了一种卡络磺钠的冻干粉针及其制备方法，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠、甘露醇、赋形剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但由于处方中加入非药用级别辅料，可能导致在临床注射使用中发生不可预知的安全风险。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种卡络磺钠化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种卡络磺钠化合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。

其中，本发明所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：

（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75~85℃；

（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；

（3）向滤液中搅拌滴加体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的体积比为15：1~18：1的乙醇：氯仿混合溶液；滴加的同时以0.5~1.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；

（4）停止搅拌，在5~15min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶18~36小时，过滤，用60%-80%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得所述的卡络磺钠。

发明人在研究过程中发现，将市售卡络磺钠粗品通过本发明上述方法重结晶，得到的卡络磺钠具有更好的稳定性，提高了患者的用药安全。

其中：

本发明所述步骤1中，搅拌速度为20~35rmp，梯度升温的升温速率为2~6℃/min，使卡络磺钠粗品得到更充分的溶解，形成良好的稳定的溶液体系。

所述步骤2中，活性碳的用量为卡络磺钠粗品的0.2~0.5倍，更合适的用量为0.35倍。

所述步骤3中，搅拌滴加为在搅拌转速8~16rmp下、8~24分钟内匀速滴加。如合适的技术方案为在搅拌转速12rmp下、16分钟内匀速滴加完。

所述步骤4中洗涤为以4~8倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次。

最合适的，本发明卡络磺钠采用如下方法制备而成：

（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；

（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；