[发明专利]一种嘌呤胺类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种嘌呤胺类化合物及其制备方法。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康最主要的疾病之一。目前癌症治疗的主要手段分为三类：外科手术切除、放射治疗和药物化学治疗。外科手术切除和放射治疗同为局部疗法，适用于早期无转移的癌症患者。而对于中晚期癌症患者来说，由于癌细胞的扩散或转移导致了前两种方法即外科手术切除和放射治疗的治疗效果不理想，因此化学治疗就成了中晚期癌症患者的唯一有效治疗方法。

传统的药物化学疗法不仅可以杀死局部的癌细胞，且能杀伤全身的转移病灶，但是其对正常的细胞存在严重的毒性。另外，传统药物在使用过程中，癌细胞因为突变而产生耐药性，使得癌症的复发率极高。例如cisplatin有肾毒性；bleomycin会引起肺纤维化，oncovin及taxol紫衫醇有外围神经毒性等。

医学研究表明，实体肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成，由此认识到肿瘤血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移等过程密切相关。因此，以肿瘤血管生成为靶点，通过肿瘤血管生成抑制剂（TAI）抑制或破坏肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长与转移的作用成为抗肿瘤领域的研究热点。大量的实验研究结果表明，血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在肿瘤血管的形成、生长及调节中发挥重要作用。VEGF是人体内的一类糖蛋白，能够选择性的作用于VEGF受体(VEGFR)。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，包括VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF通过与VEGFR的结合，使其构象发生改变，并导致受体二聚化，其细胞内段的酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。其中，VEGFR-2是最重要的促进内皮细胞增值和分化的信号传导蛋白，因此，VEGF与VEGFR-2的结合是肿瘤血管生成的关键步骤。本发明中所涉及的嘌呤胺类化合物可以有效的抑制VEGF与VEGFR-2的结合，阻断肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，进而达到改善和治愈癌症的目的。

发明内容

本发明的目的在于，提供了一种新的具有药用价值的嘌呤胺类化合物及其制备方法。

本发明具体涉及通式（I）结构所示的化合物：

其中：R¹是

R²是H或C₁-C₄烷基；

R³是H、C₁-C₄烷基、芳香烷基、酰基、

本发明涉及的式I结构化合物中，优选部分化合物为：

5-((6-(苯并[d]噻唑-6-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

5-((6-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；

5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。

本发明的另一个目的在于，公开了嘌呤胺类化合物的制备方法。

式I化合物的制备路线：

本发明所述化合物制备路线包括以下步骤：R³取代的2,6-二氯嘌呤在碱性条件下与伯胺反应得到中间体II，中间体II再与卤代烷反应得到中间体III，中间体III在浓盐酸的催化下与5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺反应得到式I化合物。

本发明通过对荷Lewis肺癌昆明小鼠肿瘤生长的抑制作用试验发现，本发明化合物具有明显抑制肿瘤生长作用，可作为制备治疗高增殖疾病药物尤其是肿瘤药物中的用途。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。

实施例1中间体[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备