[发明专利]卡培他滨晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及卡培他滨晶型及其制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

卡培他滨，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，如结构式I所示：

卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。

US2010130734A1公开了使用乙酸乙酯，乙酸乙酯和正己烷重结晶卡培他滨，采用单一溶剂乙酸乙酯结晶存在以下问题：乙酸乙酯用量少时(小于粗品量的4倍)，结晶时体系容易粘稠，不适宜工业化操作；而乙酸乙酯用量多时收率明显低。而使用乙酸乙酯和正己烷重结晶，第二类溶剂正己烷毒性较大，且容易残留，不适宜工业化生产。

WO2010065586A2公开了使用二氯甲烷和甲苯重结晶卡培他滨，二氯甲烷和甲苯均为第二类溶剂，毒性较大，容易残留到产品中，不适宜工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明对卡培他滨晶型进行了大量系统的实验研究，得到了一种稳定的、易于规模化生产的卡培他滨晶型。

本发明提供一种卡培他滨晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2，10.4±0.2，18.6±0.2，19.9±0.2有特征峰。

进一步的，本发明提供的卡培他滨晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2，10.4±0.2，18.6±0.2，19.9±0.2，20.2±0.2，28.2±0.2有特征峰。

又进一步的，本发明提供的卡培他滨晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2，10.4±0.2，15.1±0.2，17.0±0.2，17.7±0.2，18.6±0.2，19.1±0.2，19.9±0.2，20.2±0.2，21.1±0.2，21.8±0.2，28.2±0.2有特征峰。

本发明所述的卡培他滨晶型的X-射线粉末衍射图谱见图1所示。

本发明所述的卡培他滨晶型差示扫描热分析(DSC-TGA)见图2所示，卡培他滨晶型的熔点为116.80～120.48℃；卡培他滨晶型在降解之前无重量损失，可以推断出上述卡培他滨晶型为卡培他滨的无水合物。

本发明还提供一种卡培他滨晶型的制备方法，步骤如下：

将卡培他滨粗品加入到酯类有机溶剂和醚类有机溶剂的混合溶剂中，升温至60℃，溶清后降温析晶，得卡培他滨晶型。

其中，卡培他滨粗品与酯类有机溶剂和醚类有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1∶5～1∶10，单位为g/ml，优选1∶6～1∶8。

所述的酯类有机溶剂和所述的醚类有机溶剂的体积比为15∶1～1∶1，优选10∶1～5∶1。

其中，所述的酯类有机溶剂是第三类溶剂，选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯。

所述的醚类有机溶剂是第三类溶剂，选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选异丙醚。

上述的第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂，对人体和环境的危害较小。

进一步优选的，本发明卡培他滨晶型的制备方法，步骤如下：

将卡培他滨粗品加入到酯类和醚类混合有机溶剂中，升温至60℃，溶清后加入活性炭搅拌，热抽滤除去活性炭，所得滤液采用分段降温的方式搅拌析晶，温度逐步降至-10℃，搅拌析晶完全；过滤，得卡培他滨晶型。

优选的，上述采用分段降温的方式搅拌析晶的过程是：

(1)40℃保温搅拌20分钟；

(2)降至30℃继续保温搅拌40分钟；

(3)降至20℃继续保温搅拌20分钟；

(4)降至10℃继续保温搅拌20分钟；

(5)最后降温至-10℃继续保温搅拌1.5小时。

本发明所述的降温可采用自然降温、循环水降温、冰水降温、冰盐水降温或者其他可以降温的设备。

本发明所采用的重结晶溶剂酯类有机溶剂、醚类有机溶剂选用低毒的第三类溶剂，溶剂毒性小，药物安全性高，不会出现结晶体系粘稠现象，更有利于工业化放大和药物生产。

本发明还采用分段降温方式既可避免由于析晶速度快将杂质包含在产品中，又能得到的好的晶型，工艺重现性好、纯度高。