[发明专利]一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，更具体地涉及一种具有良好稳定性的环肽类化合物的水合物的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。

棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。

FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co.，Ltd，Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine)，目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法参见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法参见专利公开WO9611210，WO9857923，WO2004014879。

具体路线如下：

本领域众所周知，药物的稳定性与水分含量有着密切的关系。在有关药物稳定性的文献和书籍(例如《药剂学》)中均有报道，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。原料药物如氨苄青霉素的水分含量要控制比较低的水平，一般在1％左右。水分含量越高分解速度越快。

而发明人经过大量研究发现，式I所示化合物的水合物中水含量对式I化合物的稳定性有重要影响。更令人意外的是，对于式I化合物高水分含量不仅没有加速式I化合物的分解，使式I化合物的稳定性变差，反而有效提高了式I化合物的稳定性。如上所述，式I化合物的水分含量低于8％时，式I化合物稳定性明显变差。同时发明人还发现，式I化合物稳定性与其晶型的种类关系不大，水分含量是决定式I化合物稳定性至关重要的因素。这是出乎很多人的意料的，也是发明人经过大量的实验研究得出的结论。

因此，本领域迫切需要提供一种具有优异稳定性的式I所示化合物的水合物，其更加适合运输保藏。

发明内容

一方面，本发明提供一种式I所示化合物的水合物，R表示H或者药学上可接受的能形成加成盐的阳离子，其特征在于，所述水合物中水的质量百分含量大于8.0％；R优选H、钠离子或二异丙基乙胺离子；

式I。

在一个具体实施方式中，所述水的质量百分含量为8％至30％。

在进一步的实施方式中，所述水的质量百分含量为9.5％至28.0％。

在另一实施方式中，所述水合物通过以下步骤制得：

(a)将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I所示化合物的溶解液的pH；

(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)得到上述含有式I所示化合物的水合物；

(c)离心或过滤得到该水合物；

(d)真空干燥步骤(c)所得水合物，控制固体中水的质量百分含量。

在进一步的实施方式中，所述有机溶剂(i)选自C1-C4的低级醇。

在还要进一步的实施方式中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。

在进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在2.0-5.0，

在还要进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在3.5-4.5。

在进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量大于8％。

在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为8％至30％。

在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为9.5％至28.0％。

在另一方面，本发明提供制备式I所示化合物的水合物的方法，所述方法包括以下步骤：