[发明专利]一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法有效
| 申请号： | 201210090148.X | 申请日： | 2012-03-30 |
| 公开（公告）号： | CN102633657A | 公开（公告）日： | 2012-08-15 |
| 发明（设计）人： | 张泰 | 申请（专利权）人： | 兰州中泰和生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C215/20 | 分类号： | C07C215/20;C07C213/08 |
| 代理公司： | 北京中恒高博知识产权代理有限公司 11249 | 代理人： | 夏晏平 |
| 地址： | 730000 甘*** | 国省代码： | 甘肃;62 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 顺式 氨基 戊醇 盐酸 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种化合物制备方法，具体地，涉及一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐是一种非常重要的医药及其他化学添加剂的中间体，国际每年的需求量大约在10吨左右，基本全部是国外厂商制造，国内还未见能大量生产的企业。目前合成顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的工艺是以2-环戊烯酮为原料，二氯甲烷为溶剂，醋酸，加叠氮钠或叠氮三甲基硅烷进行反应，氢化还原然后硼氢化钠还原，得到产物。工业化手段非常低，使用剧毒试剂并且有爆炸潜在危险，生产工艺落后。导致该合成工艺的产率低下，合成的顺式3-氨基-环戊醇的纯度低，提纯复杂，能耗大，原料成本过高，污染较严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种产率高、纯度高、成本低廉、安全无污染的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明所采用的技术方案是，顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的合成方法，以苄氧羰基羟胺和环戊二烯为原料，5摄氏度下进行反应，用高碘酸钠催化关环，缩短反应时间，然后室温氢化开环并脱去保护基苄氧羰基，采用成盐结晶方式析出纯度较高的类白色固体粉末顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐。具体地，包括以下步骤：
（1）顺式3-氨基-环戊醇中间体A的制备：按摩尔比1：2-2.5，分别取苄氧羰基氯和盐酸羟胺，溶解于二氯甲烷中，常温下反应10小时-16小时，纯化反应生成物，用饱和食盐水洗涤有机相，干燥后去除剩余二氯甲烷，重结晶制得顺式3-氨基-环戊醇中间体A；
（2）顺式3-氨基-环戊醇中间体B的制备：按摩尔比2.2-4：1，分别取重蒸环戊二烯和步骤（1）制得的顺式3-氨基-环戊醇中间体A，溶解于二氯甲烷中，在0℃-5℃的温度下，加入高碘酸钠和四丁基溴化铵反应4小时-6小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇中间体B；
（3）顺式3-氨基-环戊醇粗品的制备：按摩尔比0.05-0.1：1，分别取催化剂和顺式3-氨基-环戊醇中间体B，溶解于甲醇中，室温通氢气到50Psi，反应10-15小时，纯化生成物，制得顺式3-氨基-环戊醇粗品；
（4）顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品的制备：按摩尔比4-8：1，将盐酸甲醇溶液在0℃-5℃温度下加入步骤（3）制得的顺式3-氨基-环戊醇粗品的甲醇溶液中，然后将溶剂在30℃-50℃下去除大部分甲醇，得到顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品；
（5）终产物制得：按体积比1:1.5-3，分别取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按质量比1:3-5，将得到的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐粗品加入该混合溶剂中，在-5℃-0℃的温度下进行结晶，制得顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐；
具体地，步骤（1）所述去除剩余二氯甲烷的方法为30℃-40℃温度下蒸馏去除。
具体地，步骤（3）所述催化剂为钯碳；所述钯碳为10%的钯碳。
具体地，步骤（4）所述盐酸甲醇的浓度为2mol/L-4mol/L。
本发明所提出的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法具有以下有益效果：
本发明合成方法采用环戊二烯作为原料，降低了成本；采用高碘酸钠催化合环代替传统工艺中的叠氮钠和硼氢化钠还原，大幅降低了反应危险性，反应温和，操作性的安全性明显提高, 反应从16～18小时的加热变为低温4～6小时，降低能耗，而且解决了叠氮钠在反应后处理时容易造成的潜在危险，提高了产率；用成盐结晶代替了上保护脱保护的柱层析纯化，降低了纯化难度，同时减少了溶剂的使用，也使产品纯度由传统工艺要求的95%以上达到了现在的98%以上，保证了纯度，采用每步纯化的方法，使每步中间体中的杂质都尽可能控制到最少，使得最终产品的单个杂质含量大大减小，进一步提高了顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的纯度，保证成药的疗效。本合成方法工艺简单便捷，制成的产品纯度高，且降低了能源消耗，减少了生产成本。
采用本发明合成方法采用每道工序步纯化的工艺，使得每道工序合成的中间体中的杂质控制到最少，得到类白色固体粉末状的顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐，其纯度GC含量达到98%，总收率达到36.5%，比传统工艺提高了140%，相当于成本消耗为原来的一半，同时避免了危险品的使用，且降低了能源消耗，使得生产成本下降了40～50%。
本发明的合成路线为：
其中，
为：盐酸羟胺
为：苄氧羰基氯
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